Astrocitom: Analiză Detaliată
Puncte cheie:
- Clasificarea OMS 2021 a simplificat categoriile de glioame difuze la doar 3 tipuri principale pentru adulți.
- Vorasidenib reprezintă primul tratament țintit dezvoltat specific pentru astrocitoamele IDH-mutant grad 2.
- Factorii de risc includ radiația ionizantă, sindroamele genetice și potențiale expuneri în timpul sarcinii.
- Astrocitomul pilocitic are cea mai bună rată de supraviețuire – 95% la 10 ani, după rezecție completă.
Astrocitomul reprezintă o categorie complexă de tumori cerebrale primare ce își au originea în astrocite, celulele gliale în formă de stea, responsabile cu suportul neuronal în sistemul nervos central.
Mutațiile genetice și alterările din căile de semnalizare – căile PI3K/AKT/mTOR și MAPK -, sunt adesea implicate în creșterea necontrolată și supraviețuirea acestor celule. Printre tumorile cerebrale, tumorile gliale reprezintă 60% din tumori, astrocitomul fiind cea mai frecventă formă de gliom.
Impactul acestor tumori asupra pacienților și familiilor lor este semnificativ, având în vedere efectele fizice, cognitive și psihologice de lungă durată și care schimbă viața unui pacient.
IMPORTANT:
Simptomele noi sau accentuate (dureri de cap persistente, tulburări de vedere, crize convulsive) justifică un RMN Cerebral cât mai rapid. Programează-te la Biomed Scan — tel. 021 9967 sau online.
Clasificare / Tipuri de Astrocitom
1.1 Evoluția Clasificării OMS
Clasificarea astrocitoamelor a evoluat semnificativ în ultimii ani, culminând cu actualizarea OMS 2021 pentru tumorile SNC (CNS5).
Tumorile sistemului nervos central (SNC) au avut în mod tradițional un grad atribuit fiecărei entități, iar gradele au fost aplicate în diferite entități. Totuși, OMS CNS5 a schimbat toate gradele tumorilor SNC OMS în cifre arabe, abandonând utilizarea cifrelor romane pentru a reduce riscul erorilor tipografice.
1.2 Clasificarea Actuală a Astrocitoamelor
- Glioame Difuze de Tip Adult
Glioamele difuze de tip adult constituie acum doar 3 categorii: astrocitomul IDH-mutant; oligodendrogliomul (IDH-mutant și 1p/19q-codeletat) și glioblastomul IDH-wildtype.
- Astrocitom IDH-mutant (Grad 2-4)
- Astrocitomul IDH-mutant este acum considerat un singur tip tumoral și clasificat ca grad CNS OMS 2, 3 sau 4 (termenul „anaplazic” este acum omis).
- Prezența deleției homozigote a genelor CDKN2A/B clasifică tumorile ca fiind de grad CNS OMS 4, independent de caracteristicile histologice.
- Glioblastom IDH-wildtype (Grad 4)
- Glioblastomul IDH-wildtype trebuie diagnosticat în contextul unui gliom difuz astrocitar IDH-wildtype la adulți dacă este prezentă proliferare microvasculară, necroză, mutație a promotorului TERT, amplificare a genei EGFR sau modificări cromozomiale de tipul +7/−10.
- Glioame Difuze Pediatrice
Glioamele difuze de tip pediatric sunt rare; mai frecvente sunt glioamele circumscrise și tumorile glioneuronale, precum astrocitomul pilocitic și gangliogliomul.
Glioamele pediatrice includ:
- Glioame difuze de grad scăzut:
- Astrocitom difuz cu alterări ale genelor MYB sau MYBL1.
- Gliom angiocentric.
- Tumoră neuroepitelială polimorfă de grad scăzut a copilului și adolescentului.
- Glioame difuze de grad înalt:
- Glioamele emisferice de grad înalt la adolescenți și adulții tineri sunt adesea caracterizate prin mutații ale histonei H3 G34.
- Astrocitoame Circumscrise
Glioamele astrocitare circumscrise includ tumori cu margini bine definite și într-o mai mică măsură cu creștere infiltrativă. Astrocitoamele pilocitice sunt cel mai frecvent tip și își păstrează clasificarea de grad CNS OMS 1.
Tipurile principale includ:
- Astrocitom pilocitic (Grad 1)
- Astrocitom pleomorf xantoastrocitom (Grad 2-3)
- Astrocitom subependimal cu celule gigant (Grad 1)
Epidemiologie și Factori de Risc
2.1 Incidență și Distribuție
Tumorile cerebrale primare reprezintă cele mai frecvente neoplasme solide la copii și o cauză majoră de mortalitate în această populație, având o incidență de 6,06 cazuri la 100.000 de copii cu vârsta între 0 și 19 ani în Statele Unite.
În cazul astrocitoamelor IDH-mutant la adulți:
- Vârsta mediană este de 36 de ani pentru gradele 2 și 3 (combinate) și de 38 de ani pentru gradul 4.
- Incidența este semnificativ mai mare la bărbați, indiferent de vârstă sau gradul tumoral (raport bărbați:femei ~1,5).
2.2 Factori de risc stabiliți
- Radiațiile ionizante reprezintă singurul factor de risc clar stabilit.
- Sindroamele genetice ereditare:
- Există o asociere puternică între neurofibromatoza tip 1 (NF1) și astrocitoamele pilocitice; până la 20% dintre pacienții cu NF1 dezvoltă un astrocitom pilocitic.
- Persoanele cu mutații genetice transmisibile familial, cum ar fi neurofibromatoza tip 1 și sindromul familial melanom/astrocitom, prezintă un risc crescut.
2.3 Factori de risc potențiali
Studiile epidemiologice au identificat mai mulți factori potențiali de risc:
- Administrarea de medicamente antiemetice (împotriva greței) la mamă în timpul sarcinii a crescut riscul apariției astrocitoamelor în copilărie (OR = 2,0, P = 0,04).
- Consumul de carne procesată în timpul sarcinii a fost mai frecvent în rândul cazurilor (OR = 1,9, P = 0,07).
- Prezența retardului mintal (OR = 3,0, P = 0,04) sau a cancerului (OR = 1,7, P = 0,02) în istoricul familial al copilului a fost asociată semnificativ cu un risc crescut.
Patogeneză Moleculară
3.1 Mutații IDH
Mutațiile genelor izocitrat dehidrogenază (IDH1 și IDH2) reprezintă un eveniment definitoriu în astrocitoamele adulte. Atunci când apar mutații la nivelul genelor IDH, în loc să transforme metabolitul izocitrat în alfa-cetoglutarat, celulele tumorale produc un metabolit patologic numit 2-hidroxiglutarat (2-HG), care favorizează creșterea tumorală.
3.2 Alte Alterări Moleculare Cheie
Pentru astrocitoamele IDH-mutant:
- Astrocitoamele IDH-mutant trebuie să prezinte obligatoriu mutații și în genele ATRX și TP53.
- Deleția homozigotă a genei CDKN2A constituie deja un criteriu determinant pentru clasificarea gradului 4, conform clasificării OMS 2021.
Pentru glioblastoamele IDH-wildtype:
- Sunt tipice combinațiile concomitente de modificări moleculare, cum ar fi câștigul întregului cromozom 7, pierderea întregului cromozom 10, mutații ale promotorului TERT și amplificarea genei EGFR.
3.3 Căi de Semnalizare Implicate
- Calea de semnalizare a calciului (calcium signaling pathway) joacă un rol esențial în tumorogeneza și prognosticul astrocitoamelor.
- Studiile au evidențiat și importanța căii de semnalizare a chemokinelor (chemokine signaling pathway) în caracterizarea subtipurilor de astrocitoame IDH-wildtype.
Manifestări Clinice / Simptome
4.1 Simptome Generale
Prezentarea clinică a astrocitoamelor variază în funcție de localizare, dimensiune și gradul tumoral. Manifestarea cea mai frecventă (~40% dintre cazuri) este reprezentată de crizele epileptice.
4.2 Simptome Specifice în Funcție de Localizare
Tumori supratentoriale:
- Cefalee și semne de hipertensiune intracraniană.
- Deficite neurologice focale, dependente de localizare. De exemplu, un astrocitom IDH-mutant localizat în apropierea cortexului motor (responsabil de controlul mișcărilor) poate cauza o slăbiciune progresivă lentă pe o parte a corpului.
Tumori de trunchi cerebral:
- Simptome comune includ hipertensiune intracraniană cu hidrocefalie asociată, hemipareză unilaterală și neuropatii craniene unilaterale.
Tumori cerebeloase (frecvente la copii):
- Ataxie și tulburări de echilibru.
- Semne de hidrocefalie obstructivă.
- Nistagmus și alte semne cerebeloase.
4.3 Evoluția Simptomelor
Este important de menționat că, în multe cazuri, tumorile se formează cu ani înainte de diagnosticare, deoarece simptomele lipsesc, mai ales în cazul astrocitoamelor de grad scăzut.
Semnele și simptomele determinate de tumoră pot apărea înainte de diagnostic și pot evolua timp de luni sau chiar ani.
Metode de Diagnostic
5.1 Imagistică prin Rezonanță Magnetică (RMN)
Evaluarea inițială a pacienților cu glioame include imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) cerebrală și/sau spinală, cu și fără substanță de contrast. RMN-ul este metoda imagistică de elecție pentru caracterizarea acestor leziuni.
Caracteristici imagistice specifice:
- Astrocitom pilocitic: aspectul RMN este de obicei chistic, cu un nodul mural care se încarcă intens după administrarea de contrast, deși tumora poate fi și complet solidă.
- Astrocitom IDH-mutant grad 2: masă supratentorială circumscrisă, omogenă, hiperintensă în secvența T2, localizată frecvent în lobii frontali sau temporali, fără calcificări și fără priză de contrast.
5.2 Tehnici Avansate de Imagistică
Radiomica: Radiomica poate avea un rol important în diagnosticul și identificarea glioamelor astrocitare difuze (DAG-G). Studiile recente au demonstrat că un clasificator bazat pe radiomică (clasificator AB) a atins valori ale ariei de sub curba ROC (AUC) de 0,91 și, respectiv, 0,89 în două seturi externe de validare, pentru predicția caracteristicilor moleculare.
Imagistica prin difuzie: Coeficientul aparent de difuzie (ADC – apparent diffusion coefficient) poate prezice neinvaziv cel mai frecvent status mutațional al genelor IDH.
5.3 Diagnostic Histopatologic
Astrocitoamele de tip adult sunt predominant alcătuite dintr-o matrice tumorală microchistică, în care se găsesc astrocite neoplazice fibrilare, cu atipii nucleare ușoare.
Caracteristici histologice pentru clasificarea gradului OMS:
- Grad 2: Atipie nucleară, fără activitate mitotică semnificativă.
- Grad 3: Atipie nucleară și anaplazie focală sau dispersată; activitate proliferativă crescută și prezența mitozei.
- Grad 4: Atipie nucleară, mitoze, proliferare microvasculară sau necroză.
5.4 Testare Moleculară
Fluxurile moderne de diagnostic anatomopatologic se bazează pe o abordare integrată, în care caracteristicile histopatologice tradiționale sunt corelate cu teste moleculare complementare pentru o clasificare precisă a tumorilor.
Teste moleculare esențiale:
- Secvențierea genelor IDH1/IDH2 – pentru identificarea mutațiilor caracteristice. Mutațiile IDH pot fi detectate fie histologic, prin imunohistochimie cu anticorpi specifici pentru forma mutantă a enzimei, fie prin secvențiere genomică.
- Evaluarea codeleției 1p/19q – pentru diferențierea între astrocitoame și oligodendroglioame.
- Analiza genei CDKN2A/B – pentru depistarea ștergerii homozigote, un criteriu definitoriu pentru clasificarea gradului 4 în astrocitoamele IDH-mutant.
- Testarea metilării promotorului MGMT – relevantă în special pentru ghidarea tratamentului cu temozolomidă, având valoare prognostică și predictivă.
5.5 Inteligența Artificială în Diagnostic
Algoritmii de învățare automată (machine learning – MLAs) au fost descriși ca având succes în determinarea neinvazivă a acestor caracteristici moleculare, utilizând date obținute prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN).
Studii recente au demonstrat acuratețe ridicată a acestor algoritmi în predicția fiecărui marker molecular individual, dintre care genotipul IDH1/2 este cel mai intens studiat și prezintă cea mai mare precizie.
Opțiuni Terapeutice
6.1 Chirurgie
Chirurgia reprezintă tratamentul standard pentru majoritatea astrocitoamelor, având ca obiectiv obținerea unei rezecții maxime sigure, fără afectarea funcțiilor neurologice esențiale.
Rezultatele intervenției chirurgicale în funcție de localizare:
- Astrocitoame pilocitice localizate în cerebel: rezecția completă sau aproape completă poate fi realizată la 90%–95% dintre pacienți, cu un prognostic excelent.
- Tumori ale nervului optic: deși rezecția chirurgicală completă poate fi curativă, ea duce, în general, la orbire ireversibilă a ochiului afectat, motiv pentru care opțiunile terapeutice trebuie atent evaluate în funcție de beneficiile și riscurile funcț
6.2 Radioterapie
Radioterapia este un alt tratament standard, administrat frecvent pacienților cu tumori cerebrale, fie postoperator, fie ca terapie principală în cazuri inoperabile.
Considerații pentru radioterapie:
- În mod tipic, radioterapia convențională sau cu protoni se administrează zilnic, de luni până vineri, până la completarea celor 30 de ședințe.
- Pacienții trebuie să poarte o mască personalizată de imobilizare în timpul fiecărui tratament, pentru a asigura o poziționare precisă a capului.
- Printre efectele adverse frecvente, se numără oboseala extremă, care apare de obicei începând cu săptămâna a 3-a de tratament.
6.3 Chimioterapie
Chimioterapia se referă la utilizarea compușilor chimici – sau medicamentelor – care distrug sau încetinesc creșterea celulelor cu diviziune rapidă, cum sunt cele tumorale.
Protocoale standard utilizate în tratamentul astrocitoamelor:
- Temozolomidă: agent alchilant standard, utilizat în special în tratamentul astrocitoamelor de grad înalt, în asociere cu radioterapia sau ca monoterapie.
- PCV (Procarbazină, Lomustină, Vincristină): regim clasic folosit în anumite tipuri de glioame, în special în combinație cu alte tratamente.
Considerații speciale:
La copiii foarte mici, chimioterapia poate fi administrată în locul radioterapiei, pentru a evita efectele nocive ale radiațiilor asupra creierului în dezvoltare.
6.4 Terapii Țintite
Inhibitori IDH
O abordare recentă și promițătoare în tratamentul astrocitoamelor IDH-mutant o reprezintă utilizarea inhibitorilor IDH, care vizează direct mutațiile specifice din aceste tumori.
Vorasidenib este primul tratament țintit dezvoltat cu succes specific pentru această populație de pacienți. Studiile au arătat că pacienții care au primit vorasidenib au prezentat beneficii clare atât în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie, cât și controlul bolii, comparativ cu cei din grupul de control.
Studiul INDIGO a inclus pacienți cu oligodendrogliom sau astrocitom IDH-mutant de grad 2, rezidual sau recurent, care nu primiseră tratamente anterioare în afară de intervenția chirurgicală. Rezultatele au demonstrat potențialul acestui agent în întârzierea necesității terapiei standard și în îmbunătățirea calității vieții.
Alte Terapii Țintite
- Everolimus: aprobat pentru tratamentul unei tumori cerebrale rare numite astrocitom cu celule gigante subependimare (SEGA), asociat cu scleroza tuberoasă. Everolimus acționează prin inhibarea căii mTOR, care este dereglată în această afecțiune genetică.
- Dabrafenib + Trametinib: combinație utilizată pentru tratamentul tumorilor care prezintă mutații ale genei BRAF (în special BRAF V600E). Această asociere inhibă atât calea RAF, cât și MEK, și a demonstrat eficiență în anumite glioame pediatrice și adulte cu mutații BRAF.
6.5 Terapii Emergente
Mai multe abordări sunt în curs de investigare, inclusiv terapii țintite, imunoterapii și alte strategii.
Abordări în dezvoltare:
- Inhibitori de glutaminază: CB-839 este un inhibitor oral de glutaminază care a demonstrat eficiență terapeutică în leucemia acută mieloidă (LAM) cu mutații IDH.
- Imunoterapii cu inhibitori de checkpoint.
- Vaccinuri peptidice specifice pentru mutații IDH.
Prognostic
7.1 Factori Prognostici Generali
Răspunsul unui pacient cu astrocitom IDH-mutant la tratament depinde de o varietate de factori, inclusiv gradul tumoral, extensia rezecției chirurgicale, vârsta și starea generală de sănătate.
7.2 Prognostic pe Tipuri de Astrocitom
Astrocitom pilocitic:
- Rata de supraviețuire este de 95% la 10 ani cu doar intervenție chirurgicală, dacă se obține o rezecție completă.
- Astrocitomul pilocitic are cele mai ridicate rate de supraviețuire după diagnostic dintre toate tipurile de astrocitoame.
Astrocitom IDH-mutant:
- Pacienții cu astrocitom anaplazic (AA) și mutație IDH, tratați cu același protocol terapeutic, au avut o supraviețuire mediană (mOS) de 54 de luni.
- Astrocitoamele IDH-mutant au un prognostic mai favorabil comparativ cu glioblastomul.
Glioblastom IDH-wildtype:
- Pacienții cu diagnostic histopatologic de astrocitom anaplazic IDH-wildtype, supuși aceleiași terapii agresive, au prezentat un prognostic similar, deci fără beneficiu suplimentar față de glioblastom.
- Supraviețuirea mediană este de aproximativ 15 luni cu tratament standard.
7.3 Factori de Risc pentru Progresie
În cazul glioamelor de grad scăzut supratentoriale (LGA), următorii factori sunt asociați cu risc crescut de transformare malignă (MT):
- Deplasare mediană (midline shift) mai mare de 1 cm.
- Gradul de rezecție tumorală (rezecția incompletă fiind un factor de risc).
Pentru astrocitomul pilocitic, factorii de risc pentru recurență includ:
- Invazia tumorală în țesuturile înconjurătoare.
- Compoziția solidă a tumorii.
- Prezența unei componente exofitice.
7.4 Markeri Moleculari Prognostici
Mutațiile IDH non-canonice (non-canonical) au fost asociate cu un prognostic mai favorabil în astrocitom, posibil datorită unor niveluri diferite de producție a metabolitului oncometabolic 2-hidroxiglutarat (2-HG).
Cazurile cu mutații IDH subclonale au demonstrat o supraviețuire globală mai slabă în gradele 3 (P = 0,0106) și 4 (P = 0,0184), comparativ cu cazurile cu mutații IDH clonale.
Cercetări Recente
8.1 Terapii în Dezvoltare
Mai mulți inhibitori ai mutațiilor IDH, precum BAY1436032, au demonstrat efecte de suprimare tumorală ca terapii experimentale în tratamentul leucemiei acute mieloide (LAM) și al astrocitoamelor în modele animale.
Un studiu clinic în desfășurare (NCT03528642) evaluează CB-839 în combinație cu radioterapie și temozolomidă la pacienți cu astrocitom difuz sau anaplazic IDH-mutant.
8.2 Biomarkeri Emergenți
A fost dezvoltată o formulă de scor de risc care integrează semnături moleculare și vârsta pacientului, utilizată pentru stratificarea pacienților în grupuri de risc diferențiate.
8.3 Abordări de Medicină Personalizată
Progresele în genetica moleculară au permis dezvoltarea de terapii personalizate, adaptate în funcție de ținte moleculare specifice.
Direcții viitoare includ:
- Dezvoltarea de terapii combinatorii cu inhibitori IDH.
- Strategii imunoterapeutice personalizate.
- Utilizarea inteligenței artificiale pentru predicția răspunsului la tratament.
8.4 Provocări și Oportunități
În absența unei terapii curative pentru glioamele IDH-mutant, indiferent de grad, cercetările continuă în direcția dezvoltării de tratamente noi.
Principalele provocări sunt:
- Heterogenitatea tumorală.
- Bariera hemato-encefalică.
- Rezistența la tratament.
- Necesitatea unor biomarkeri predictivi mai eficienți.
IMPORTANT:
Simptomele noi sau accentuate (dureri de cap persistente, tulburări de vedere, crize convulsive) justifică un RMN Cerebral cât mai rapid. Programează-te la Biomed Scan — tel. 021 9967 sau online.
Concluzii
Astrocitomul necesită o abordare multidisciplinară pentru un diagnostic corect și un tratament eficient.
Progresele recente în înțelegerea mecanismelor moleculare, în special rolul mutațiilor IDH, au permis o clasificare mai precisă a acestor tumori și au condus la dezvoltarea unor terapii țintite promițătoare.
Cu toate acestea, ratele de supraviețuire pentru pacienții adulți și pediatrici cu tumori cerebrale nu s-au îmbunătățit semnificativ în ultimele 45 de ani, ceea ce subliniază necesitatea unei continuări susținute a cercetării.
Succesul recent al vorasidenib în studiul INDIGO marchează începutul unei noi ere în tratamentul astrocitoamelor IDH-mutant, oferind speranță reală pentru dezvoltarea unor terapii mai eficiente și mai puțin toxice pentru pacienții afectați de aceste tumori devastatoare.
- ncbi.nlm.nih.gov
- pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- ncbi.nlm.nih.gov
- pmc.ncbi.nlm.nih.gov
- ncbi.nlm.nih.gov
- ncbi.nlm.nih.gov
- cancer.gov
- cancer.gov
- cancer.gov
- cancer.gov
- cancer.gov
- mdpi.com
- mdpi.com
- mdpi.com
- mdpi.com
- mdpi.com
- mdpi.com
- mdpi.com
- braintumor.org
- braintumor.org
- braintumor.org
- braintumor.org
- braintumor.org
- aafp.org
- pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- braintumorcenter.ucsf.edu
- radiopaedia.org
- nature.com
- nature.com
- academic.oup.com
- academic.oup.com
Disclaimer
Informațiile prezentate în acest articol sunt furnizate doar în scopuri informative și educaționale. Acest articol nu este menit să ofere sfaturi medicale și nu trebuie să fie folosit în locul unei consultări cu medicul dumneavoastră, nici pentru a stabili un diagnostic sau tratament.
Orice decizie privind diagnosticul și tratamentul afecțiunilor Dvs. medicale trebuie luată în urma consultării unui medic specialist.
Informațiile prezentate în acest articol sunt bazate pe cercetări și studii medicale actuale, dar trebuie să fiți conștienți că cercetarea și practica medicală sunt într-o continuă schimbare.
Nu garantăm că informațiile din acest articol sunt complete, precise, actualizate sau relevante pentru nevoile dumneavoastră individuale de sănătate.
Autorul și platforma nu își asumă responsabilitatea pentru orice acțiune, consecință sau neglijență pe care o luați în urma citirii sau a aplicării informațiilor prezentate în acest articol.