Tipuri și clasificare a ependimoamelor

Clasificarea ependimoamelor se bazează atât pe gradul histologic (OMS), cât și pe localizarea anatomică și particularitățile moleculare ale tumorii.

Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), există 3 grade de malignitate pentru ependimoame, notate I, II și III  , :

•           Gradul I (tumori benigne, cu creștere lentă) – exemplu: subependimom. Aceste tumori au celule ce seamănă mult cu cele normale și cresc încet. Sunt considerate low-grade și de obicei nu invadează țesutul din jur; subependimoamele (un subtip de ependimom de grad I) apar atât în creier, cât și în coloană, fiind mai frecvente la adulți decât la copii . Unele ependimoame mixopapilare au fost incluse anterior în grad I, însă conform clasificării actualizate, acest subtip este încadrat la grad II (vezi mai jos) datorită comportamentului său clinic .
•           Gradul II (tumori cu potențial recidivant intermediar) – exemplu: ependimom clasic (convențional) și ependimom mixopapilar. Și acestea sunt considerate tumori low-grade, însă au tendință mai mare de recidivă comparativ cu cele de grad I, mai ales dacă nu pot fi extirpate complet chirurgical . Ependimomul mixopapilar este o formă particulară care apare tipic în partea inferioară a coloanei (filum terminale) și, deși are creștere lentă, a fost ridicat la gradul II în clasificarea OMS 2021 (inițial fiind grad I) datorită posibilității de recurență . Tumorile ependimare de grad II pot apărea atât la copii, cât și la adulți – de exemplu, ependimoamele convenționale grad II pot fi localizate fie în creier, fie în măduvă, distribuția pe vârste depinzând de subtipul molecular .
•           Gradul III (tumori maligne, high-grade) – exemplu: ependimom anaplazic. Aceste tumori sunt canceroase, cu creștere rapidă și agresivă, prezentând celule foarte anormale microscopic . Ependimoamele anaplazice apar cel mai frecvent în creier (în special în regiunea posterioară a acestuia, la bază), dar pot fi întâlnite și în coloana vertebrală . Sunt predispuse la invazia structurilor învecinate și au un risc crescut de recurență după tratament .

Pe lângă gradul histologic, localizarea anatomică și profilul genetic joacă un rol esențial în clasificarea modernă a ependimoamelor – aceste criterii pot prezice evoluția bolii chiar mai bine decât gradul, conform OMS 2021. La adulți, se disting 5 tipuri principale de ependimom pe baza localizării și caracteristicilor moleculare ale tumorii :

•           Ependimom de fosă posterioară – tumoră situată în partea inferioară a creierului, în fosa posterioară (include cerebelul și trunchiul cerebral) . În clasificarea actuală există două subgrupuri moleculare: Grupul A (PFA), care apare mai ales la copiii mici, și Grupul B (PFB), mai frecvent la copii mai mari și adulți tineri, cu prognostic ceva mai bun, diferențiere bazată pe profilul genetic și epigenetic al tumorii.
•           Ependimom supratentorial – localizat în emisferele cerebrale, deasupra tentoriului (membrana care separă creierul superior de cel inferior) , .. Două subtipuri genetice au fost descrise în această categorie: ependimom supratentorial ZFTA-fuziune pozitivă (cunoscut anterior ca subtip RELA) și ependimom supratentorial YAP1-fuziune pozitivă, definite prin prezența unor gene de fuziune specifice (ZFTA-RELA sau YAP1)  . Tumorile cu fuziune ZFTA apar mai des la copii (mediana de vârstă ~8 ani) și au prognostic mai rezervat, în timp ce cele cu fuziune YAP1 sunt mai rare și par a avea evoluție mai favorabilă  .
•           Ependimom spinal (al măduvei spinării) – tumoră situată în canalul spinal, provenind din celulele ependimare ce tapetează canalul central al măduvei . Ependimoamele spinale sunt cele mai frecvente tumori ale măduvei spinării la adulți .. Majoritatea ependimoamelor la adulți pornesc din ependimul spinal . Există și o variantă moleculară agresivă numită ependimom spinal cu amplificare MYCN, identificată recent, care are un comportament mai malign și necesită o abordare terapeutică mai intensă .
•           Subependimom – tumoră bine delimitată, de grad I, cu creștere foarte lentă, care poate apărea în orice parte a creierului sau a coloanei vertebrale . Subependimoamele sunt adesea asimptomatice și descoperite incidental; ele reprezintă un subtip benign de ependimom, întâlnit mai des la adulți .
•           Ependimom mixopapilar – tumoră cu aspect histologic particular (prezintă elemente mixoide și papilare), care se dezvoltă de obicei în regiunea filum terminale (extremitatea inferioară a măduvei, la nivelul coloanei lombare) . Este o tumoră cu creștere lentă; deși tradițional era clasificată drept grad I, comportamentul clinic a dus la reîncadrarea acesteia ca grad II în 2021 . Ependimoamele mixopapilare apar mai frecvent la adulți tineri și pot provoca simptomatologie prin compresie locală.

Notă: Clasificarea ependimoamelor a evoluat semnificativ în ultimii ani. În 2021, OMS a actualizat subtipurile pe criterii moleculare, introducând categoriile menționate (de ex. subtipurile supratentoriale ZFTA și YAP1, grupurile PFA/PFB pentru fosa posterioară, subtipul spinal cu amplificare MYCN) . Aceste caracteristici genetice ajută la o mai bună înțelegere a comportamentului tumorilor și permit personalizarea tratamentului, așa cum vom detalia la secțiunea de cercetări recente.

Epidemiologie – incidență, demografie, repartiție geografică

Ependimoamele sunt tumori rare la nivel populațional. Incidența anuală medie este estimată în jur de 1,4–1,5 cazuri la 100.000 de persoane , ceea ce înseamnă că aproximativ câteva mii de cazuri noi se diagnostichează anual la nivel global (în jur de 1.300–1.400 de cazuri pe an în Statele Unite .). Aceste tumori reprezintă circa 1,6–1,8% din totalul tumorilor primare cerebrale și spinale diagnosticate  . – așadar o proporție mică, dar semnificativă, mai ales în contextul tumorilor rare ale SNC (dintre acestea, ependimomul are una dintre cele mai ridicate incidențe) . Se estimează că aproximativ 19.000 de persoane trăiau cu un ependimom în Statele Unite la sfârșitul anului 2019, conform datelor de prevalență .

Distribuția pe vârste: Ependimoamele pot apărea la orice vârstă, însă sunt mai frecvente la copiii mici și la adulții tineri. Aproximativ 5–10% din tumorile cerebrale la copii sunt ependimoame, aceasta fiind a treia cea mai comună tumoră cerebrală pediatrică ca frecvență . Ependimoamele la copii apar predominant la vârste sub 5 ani ; în jur de 200 de copii sunt diagnosticați anual cu ependimom în SUA . La adulți, ependimomul este mai rar – el constituie doar aproximativ 1–2% din tumorile cerebrale primare la adulții peste 20 de ani . Incidența pare a avea un al doilea vârf modest în decada a treia și a patra de viață, mai ales datorită ependimoamelor spinale (care apar la tineri adulți).

Distribuția pe sexe: Ușor mai mulți bărbați decât femei dezvoltă ependimoame în populația generală . Statisticile arată un raport de incidență modest în favoarea bărbaților. Totuși, la copii, unele surse menționează că tumorile apar în mod relativ egal la băieți și fete ., diferența între sexe devenind mai vizibilă în grupele de vârstă adulte.

Distribuția geografică și rasială: Ependimoamele se întâlnesc la nivel mondial, nefiind limitate la o anumită regiune. Nu s-au identificat “focare” geografice sau zone cu incidență neobișnuit de ridicată. Cu toate acestea, datele epidemiologice din SUA sugerează variații pe criterii etnice: incidența pare mai mare în rândul populației albe ne-hispanice comparativ cu alte grupuri rasiale . De exemplu, s-a observat că ependimoamele sunt cele mai comune la persoanele caucaziene (albi ne-hispanici) și ceva mai rar întâlnite la afro-americani sau asiatici, deși aceste diferențe pot reflecta și factori de raportare sau acces la diagnostic. Per ansamblu, incidența este similară în țările occidentale (Europa și America de Nord) cu cea din alte regiuni, dacă există infrastructură de diagnostic, dat fiind că factorii cauzali specifici nu par legați de mediu sau de stilul de viață (vezi secțiunea despre cauze).

Un alt indicator epidemiologic important este supraviețuirea pe termen lung, care în cazul ependimomului este relativ favorabilă comparativ cu alte tumori ale creierului. Conform registrelor americane, rata relativă de supraviețuire la 5 ani pentru pacienții cu ependimom (toate vârstele) este de aproximativ 88–90%  ,  – cea mai ridicată dintre tumorile rare ale SNC analizate într-un studiu recent . Această cifră reflectă faptul că multe ependimoame sunt tratabile (în special cele de grad I–II). Totuși, supraviețuirea variază în funcție de vârstă și grad: copiii cu ependimom au o rată de supraviețuire mai redusă, estimată la 50–70% la 5 ani , deoarece la ei tumorile sunt adesea localizate în zone critice (fosa posterioară) și pot fi de grad înalt. Adulții cu ependimoame low-grade (ex. subependimoame sau ependimoame spinale grad II) au prognostic excelent după tratament, ceea ce crește media generală de supraviețuire. 

Simptome generale și specifice, în funcție de localizare

Manifestările clinice ale ependimoamelor depind în mare măsură de localizarea tumorii în sistemul nervos central, precum și de dimensiunea acesteia și de gradul de obstrucție a căilor de circulație a lichidului cefalorahidian. Există atât simptome generale (datorate creșterii presiunii intracraniene), cât și simptome locale sau focale (datorate comprimării sau afectării directe a structurilor specifice din creier sau măduvă). Mai jos sunt prezentate principalele simptome, grupate pe localizarea tumorii:

Ependimoame intracraniene (localizate în creier):

•           Semne de hipertensiune intracraniană: Cefaleea persistentă (dureri de cap, adesea mai intense dimineața), însoțită frecvent de greață și vărsături inexplicabile, este un simptom comun al ependimoamelor din creier . Aceste simptome apar deoarece tumora poate bloca circulația lichidului cefalorahidian (LCR) în ventricule, provocând hidrocefalie (acumularea de lichid și creșterea presiunii). La copiii foarte mici, hidrocefalia se poate manifesta prin creșterea anormală a mărimii capului.
•           Tulburări de echilibru și coordonare: Dacă tumora este localizată în fosa posterioară – adică aproape de cerebel sau trunchiul cerebral – pot apărea amețeli, probleme de mers și de coordonare (ataxie), precum și dificultăți de menținere a echilibrului . De asemenea, comprimarea trunchiului cerebral poate duce la vedere dublă (diplopie, de exemplu vedere „încrucișată” sau imagine dublă din cauza afectării nervilor cranieni care controlează mișcarea globilor oculari) și dureri cervicale (durere de ceafă) . Tumorile din această zonă pot produce simptome destul de rapid pe măsură ce cresc, din cauza spațiului închis și a sensibilității structurilor vitale.
•           Deficite neurologice focale și convulsii: Un ependimom aflat în emisferele cerebrale (supratentorial) poate provoca simptome specifice în funcție de aria cerebrală afectată. De exemplu, slăbiciunea sau amorțeala unei părți a corpului (hemipareză) poate surveni dacă tumora afectează aria motorie sau căile nervoase aferente . De asemenea, convulsiile (crizele epileptice) pot fi o manifestare a ependimoamelor supratentoriale, întrucât tumorile din cortexul cerebral pot irita rețeaua neuronală și declanșa activitate epileptică . Crizele pot varia de la episoade de absență până la convulsii generalizate, în funcție de focarul epileptogen.
•           Alte simptome posibile: Tulburări de vedere (vedere încețoșată) și schimbări de personalitate sau confuzie pot apărea rar, în funcție de localizare (de exemplu, implicarea lobului occipital pentru vedere sau a lobului frontal pentru comportament) . La copii, pot fi observate iritabilitate sau regres în dezvoltare dacă tumora afectează funcții critice. Simptomatologia craniană poate debuta brusc (în cazul obstrucției acute a LCR) sau se poate instala treptat și insidios.

Ependimoame spinale (localizate în măduva spinării):

•           Durere localizată pe coloana vertebrală: Cel mai frecvent simptom al unui ependimom spinal este durerea de spate persistentă, resimțită la nivelul segmentului de coloană unde se află tumora . Durerea poate fi inițial intermitentă, apoi constantă, și adesea se agravează în timp sau la anumite mișcări. Uneori durerea iradiază de la nivelul coloanei către extremități, mimând o sciatică sau o nevralgie, dacă tumora comprimă rădăcinile nervoase.
•           Deficite motorii și senzitive în membre: Pe măsură ce tumora medulară crește și comprimă fibrele nervoase din măduvă, apar slăbiciune musculară (pareză) și amorțeală sau furnicături (parestezii) la nivelul membrelor superioare și/sau inferioare, în funcție de localizarea pe axa verticală a măduvei . De exemplu, un ependimom cervical poate provoca deficite în brațe, pe când unul toracal sau lombar va afecta picioarele. Aceste simptome pot evolua de la ușoare la severe, ducând în cazuri avansate la dificultăți mari de mers sau de folosire a mâinilor.
•           Tulburări ale funcțiilor sfincteriene: Odată cu comprimarea porțiunilor inferioare ale măduvei sau a caudei equina (fascicul de nervi de la baza coloanei), pot apărea disfuncții urinare (dificultate la controlul vezicii urinare, mergând până la incontinență) și tulburări de tranzit intestinal (constipație sau incontinență fecală) . De asemenea, unii pacienți raportează disfuncții sexuale (scăderea potenței sau a sensibilității), datorate afectării nervilor sacrați. Aceste simptome indică de obicei o compresie semnificativă a căilor nervoase și necesită intervenție medicală promptă.

Cauze și factori de risc cunoscuți sau suspectați

Cauza exactă a apariției ependimoamelor este în mare parte necunoscută. Ca multe alte tipuri de cancer cerebral, ependimomul este considerat o boală genetică la nivel celular – adică apare atunci când anumite gene din celulele normale suferă mutații și determină celulele să crească și să se dividă necontrolat .. Cu toate acestea, nu s-a identificat un factor declanșator specific din mediul înconjurător sau din stilul de viață care să explice aceste mutații în cazul ependimoamelor. Altfel spus, majoritatea ependimoamelor apar sporadic, la persoane fără un istoric familial sau o expunere de risc clară. Mutațiile genetice spontane acumulate de celulele ependimare de-a lungul vieții pot duce la transformarea canceroasă a acestora – însă mecanismele precise rămân neelucidate .

În privința factorilor de risc, comunitatea științifică recunoaște foarte puțini factori asociați cu un risc crescut de ependimom. Singurul factor de risc bine cunoscut este predispoziția genetică dată de anumite sindroame ereditare rare:

•           Neurofibromatoza tip 2 (NF2) – este o boală genetică ereditară caracterizată prin dezvoltarea de tumori benigne pe nervii cranieni (șvanom vestibular bilateral, meningeoame etc.). Persoanele cu NF2 au un risc semnificativ mai mare de a dezvolta și tumori ependimare, în special ependimoame spinale . Studiile arată că între 20% și 50% dintre pacienții cu NF2 pot dezvolta ependimoame de-a lungul vieții lorthejns.org. Acest sindrom ereditar rezultă din mutații ale genei NF2 (merlin) și se transmite autozomal dominant. La un pacient tânăr cu multiple ependimoame spinale, prezența NF2 trebuie luată în considerare, iar confirmarea genetică poate fi recomandată.
•           Sindromul Li-Fraumeni – este un alt sindrom genetic ereditar (cauzat de mutații ale genei TP53) care predispune la numeroase tipuri de cancer încă de la vârste tinere. Au fost raportate cazuri rare de ependimom la pacienți cu Li-Fraumeni ., sugerând că acest sindrom poate crește ușor riscul și pentru tumori gliale, deși asocierile cele mai frecvente în Li-Fraumeni rămân alte neoplazii (sarcoame, cancere mamare, tumori cerebrale de alt tip).

În afara acestor condiții genetice, nu există alți factori de risc cunoscuți pentru ependimom. Nu s-a demonstrat o legătură clară între ependimoame și expunerea la radiații, substanțe chimice, traumatisme sau utilizarea telefonului mobil – factori cercetați în contextul altor tumori cerebrale . . De exemplu, expunerea la radiații ionizante la nivel cranian (cum ar fi radioterapia făcută în copilărie pentru o altă afecțiune) este un factor de risc cunoscut pentru unele tumori cerebrale meningiomatoase sau gliale ., însă ependimoamele induse de radiații sunt extrem de rare (dacă există cazuri documentate, acestea sunt izolate). De asemenea, nu există dovezi convingătoare că vreun virus ar provoca apariția ependimoamelor.

Localizare – ax central (cerebral, spinal), trunchi cerebral, ventriculi etc.

Ependimoamele pot apărea practic oriunde de-a lungul axului cerebrospinal central, din creier până în măduva spinării, întrucât celulele ependimare sunt prezente în întregul sistem nervos central. Cel mai adesea, aceste tumori se dezvoltă în apropierea cavităților pline cu lichid din SNC – adică în proximitatea ventriculilor cerebrali (în creier) sau în canalul central al măduvei spinării .

În creier, localizarea clasică a ependimoamelor este în zona ventriculului IV (al patrulea), în fosa posterioară (regiunea din spatele creierului, spre baza craniului). Aproximativ 70–75% dintre ependimoamele la copii sunt situate în fosa posterioară, afectând cerebelul și/sau trunchiul cerebral . Practic, la copil, ependimomul este cel mai frecvent o tumoră a ventricolului IV – de aici se poate extinde și comprima cerebelul sau trunchiul cerebral, ducând la hidrocefalie prin blocarea drenajului LCR . Trunchiul cerebral (în special puntea și bulbul) poate fi afectat secundar de tumora din ventricolul IV, sau, rar, tumora poate chiar infiltra direct aceste structuri. La adulți, ependimoamele intracraniene sunt mai puțin obișnuite; atunci când apar în creierul adulților, pot fi întâlnite atât supratentorial (emisfere cerebrale), cât și în zona posterioară, însă nu cu aceeași predominanță ca la copii.

În măduva spinării, ependimoamele apar de obicei în segmentele cervical (gât) și toracal superior, dar pot fi prezente oriunde de-a lungul coloanei vertebrale. La adulți, majoritatea ependimoamelor debutează în ependimul canalului spinal (tumori intramedulare) . Un subtip particular este ependimomul mixopapilar, localizat aproape exclusiv la nivelul filum terminale din coloana lombosacrală (extremitatea conului medular); acesta se prezintă adesea ca o masă ovalară în zona cauda equina . Ependimoamele spinale tind să fie bine delimitate și pot ocupa centrul măduvei, dilatând canalul ependimar (uneori se asociază cu siringomielie – formarea unui chist tubular plin cu lichid în măduvă, ca efect secundar al tumorii).

O caracteristică importantă a ependimoamelor este posibilitatea diseminării de-a lungul axei neuroaxiale prin intermediul LCR. Deși ependimoamele rareori metastazează în afara SNC, ele pot să se răspândească la alte niveluri ale creierului sau măduvei atunci când celule tumorale desprinse sunt purtate de lichidul cefalorahidian . Acest fenomen se numește diseminare leptomeningeală sau carcinomatoză leptomeningeală și poate duce la apariția de leziuni tumorale secundare de-a lungul meningelui sau pe suprafața măduvei. Din acest motiv, la diagnostic (mai ales în cazul copiilor), se investighează întregul ax craniospinal (prin IRM) și uneori se examinează LCR (prin puncție lombară) pentru celule tumorale, pentru a verifica dacă tumora s-a răspândit prin lichid .

Rezumatul distribuției tipice a ependimoamelor în funcție de vârstă: la copii, localizarea intracraniană, în fosa posterioară, este cea mai comună (trei sferturi din cazuri) , în timp ce la adulți, localizarea spinală predomină (cele mai multe ependimoame la adult se dezvoltă în măduva spinării) . Desigur, există și excepții – adulții pot avea ependimoame cerebrale supratentoriale sau infratentoriale, iar copiii pot dezvolta, deși mult mai rar, ependimoame în măduva spinării .

Diagnostic – metode imagistice, biopsie, teste moleculare

Diagnosticul de ependimom se bazează pe corelarea datelor clinice cu investigațiile imagistice și, în final, pe analiza histopatologică a tumorii. Deoarece simptomele pot fi nespecifice, imagistica de înaltă rezoluție a creierului și coloanei vertebrale joacă un rol crucial în detectarea și localizarea acestor tumori.

Metoda imagistică de electie este IRM (imagistica prin rezonanță magnetică) a zonei suspecte (craniană sau spinală). RMN-ul cerebral sau spinal poate evidenția prezența unei mase tumorale, relația ei cu structurile adiacente și eventualul efect de masă sau hidrocefalie asociată. Pe IRM, ependimoamele apar de obicei ca leziuni bine delimitate, care pot fi unice sau uneori multiple, și au tendința să capteze contrastul (adică se “îmbracă” cu substanță de contrast administrată intravenos, sugerând vascularizație tumorală) . În cazul ependimoamelor intracraniene, IRM arată frecvent o tumoră în interiorul sau adiacentă unui ventricul – de exemplu, o masă heterogenă în ventricolul IV, adesea cu extensie prin orificiile Luschka sau Magendie, sugerând diagnosticul de ependimom (aceste tumori pot prezenta calcificări sau chisturi, vizibile ca zone de semnal diferit pe secvențele IRM). Ependimoamele spinale apar la IRM ca mase intramedulare (în interiorul măduvei), bine conturate, uneori alungite de-a lungul mai multor segmente vertebrale, și pot avea aspect “în formă de cârnaț” sau pseudo-chistic; captează intens contrastul și pot asocia edem al măduvei în jur . Tomografia computerizată (CT) este mai puțin sensibilă pentru tumorile medulare, dar poate completa IRM în cazuri craniene pentru a demonstra calcificările fine din ependimoame (destul de frecvente).

Figura 1. Imagine IRM sagitală a coloanei lombare, arătând un ependimom spinal (marcat cu săgeată) la nivelul conului medular. Tumora apare ca o masă ovalară bine delimitată, determinând dilatarea locală a canalului spinal. Astfel de imagini ajută la planificarea chirurgicală, indicând extinderea tumorală și relația cu structurile adiacente.

După identificarea unei mase suspecte la nivelul SNC prin imagistică, este necesară confirmarea diagnosticului prin examinarea țesutului tumoral. Standardul de aur îl reprezintă obținerea de țesut prin biopsie. În practică, acest lucru se realizează cel mai adesea în timpul chirurgiei de rezecție: chirurgul neurochirurg extirpă tumora (sau o porțiune din ea), iar fragmentul este trimis la laborator pentru analiză microscopică . Uneori, dacă tumora este într-o locație dificil accesibilă sau pacientul nu poate fi operat de urgență, se efectuează o biopsie stereotactică (prelevare de țesut cu un ac ghidat imagistic) pentru a stabili diagnosticul. Examenul histopatologic realizat de un neuropatolog va identifica aspectele caracteristice de ependimom – de exemplu, prezența rozetelor ependimare (structuri în care celulele tumorale formează dispoziții în jurul unor spații în formă de lumen, asemănătoare ependimului normal) și a pseudoroztelor perivasculare (celule tumorale aranjate radial în jurul unui vas sanguin) – confirmând astfel tipul tumorii . Pe lângă diagnosticul morfologic, examinarea va evalua și gradul tumorii (caracteristicile de anaplazie precum activitatea mitotică, necroza, densitatea celulară etc., conform criteriilor OMS) .

În ultimii ani, testele moleculare au devenit tot mai importante pentru diagnosticul complet al ependimoamelor. Astfel de teste includ analize genetice și imunohistochimice pe proba tumorală, cu scopul de a identifica biomarkeri specifici sau mutații genetice caracteristice subtipului de ependimom. De exemplu, la ependimoamele supratentoriale este recomandată testarea pentru fuziunea genică RELA (cunoscută în clasificarea 2021 ca fuziune ZFTA-RELA), care este prezentă în aproximativ două treimi din ependimoamele emisferice la copii . Detectarea acestei fuziuni (de obicei prin tehnici de biologie moleculară, cum ar fi RT-PCR sau FISH) confirmă subtipul ependimom supratentorial ZFTA-fuziune pozitivă, având implicații prognostice (acest subtip are prognostic mai rezervat) . La ependimoamele din fosa posterioară, cercetările au arătat existența a două profiluri moleculare distincte (PFA și PFB) asociate cu diferențe de vârstă și evoluție, marcate de modele diferite de metilare a ADN-ului; în centre specializate se poate realiza profilarea epigenetică pentru a încadra tumora într-unul din aceste grupuri . De asemenea, în cazul ependimoamelor spinale, s-a descoperit un subtip caracterizat prin amplificarea genei MYCN, care conferă tumorii un comportament mai agresiv – identificarea acestei modificări genetice (prin tehnici de tip array-CGH sau secvențiere) este importantă pentru planul terapeutic . Pe scurt, testarea moleculară (genetică și eventual methylation profiling) a devenit parte integrantă a diagnosticului ependimoamelor moderne, asigurând o clasificare precisă conform criteriilor OMS 2021.

Un alt element diagnostic de luat în considerare, mai ales în pediatrie, este evaluarea posibilei diseminări a tumorii prin LCR. Pentru aceasta, după intervenția chirurgicală (sau înainte, dacă neurochirurgul consideră sigur), se poate efectua o puncție lombară cu prelevare de lichid cefalorahidian. LCR-ul este examinat citologic pentru a detecta prezența celulelor tumorale. În ependimoame, diseminarea leptomeningeală nu este frecventă la momentul diagnosticului, dar poate apărea, în special în formele maligne (grad III) . Ghidurile actuale recomandă evaluarea LCR la copii după rezecția tumorii, odată ce riscul de herniere cerebrală a trecut, pentru stadializarea completă a bolii.

Diagnostic diferențial: Imagistic, ependimomul trebuie diferențiat de alte tumori ale SNC cu localizări similare. De exemplu, în fosa posterioară a copilului, diagnosticul diferențial se face cu meduloblastomul (o tumoră malignă embrionară, situată tot în cerebel) și astrocitomul pilocitic (tumoră glială de grad I). În măduva spinării, ependimomul intramedular se diferențiază de astrocitomul spinal (un alt tip de gliom intramedular) și de tumori extramedulare (meningioame, șvannoame) prin aspectul IRM și localizare. Confirmarea finală însă este dată doar de examenul histopatologic, care stabilește cu certitudine diagnosticul de ependimom.

Tratament ependimom – opțiuni chirurgicale, radioterapie, chimioterapie, terapii țintite

Tratamentul optim al ependimomului este multidisciplinar și ține cont de gradul tumorii, localizarea acesteia, vârsta pacientului și statusul general. Standardul de tratament inițial este intervenția chirurgicală, vizând îndepărtarea maximă a tumorii. În multe cazuri, chirurgia poate fi curativă dacă tumora este accesibilă și rezecată în totalitate (macroscopic) . Scopul neurochirurgului este să excizeze cât mai mult din tumoră fără a produce deficite neurologice majore, menajând structurile critice . S-a demonstrat că rezecția chirurgicală completă (marginile de rezecție fără rest tumoral vizibil) este unul dintre cei mai importanți factori ce îmbunătățesc prognosticul, asociindu-se cu supraviețuire mai lungă și risc mai mic de recidivă  . Totuși, în situațiile în care tumora infiltrează zone vitale (de exemplu, ependimoame ale fosei posterioare ce aderă la trunchiul cerebral sau la nuclei vitali), chirurgul poate fi nevoit să lase în urmă un mic rest tumoral pentru a evita lezarea structurilor critice . După operație, este importantă evaluarea post-operatorie cu IRM (de regulă la 24-48 de ore) pentru a verifica dacă există reziduu tumoral și pentru a orienta tratamentul adjuvant.

Radioterapia are un rol central ca tratament adjuvant în ependimoame, în special atunci când tumora nu a putut fi extirpată complet sau când este vorba de un ependimom anaplazic (grad III). Radioterapia postoperatorie a demonstrat că îmbunătățește controlul local al bolii și reduce riscul de recidivă pentru ependimoamele de grad înalt sau rezecate subtotal . Protocolul tipic constă în iradierea focarului tumoral (creier sau segmentul de coloană) cu margine de siguranță, cu o doză totală de ~54-59 Gy fracționată (în funcție de vârstă și toleranța țesuturilor). La copiii mici (sub 3 ani), radioterapia craniospinală se evită de obicei inițial, datorită efectelor adverse severe asupra creierului în dezvoltare – în astfel de cazuri, se apelează întâi la chimioterapie pentru a amâna radioterapia până la o vârstă mai mare. La copiii mai mari și adulți, radioterapia este standard după rezecție pentru ependimoamele intracraniene, mai ales dacă histologic sunt grad II sau III. În ependimoamele spinale, chirurgia poate fi deseori curativă (dacă tumora este total scoasă); radioterapia se rezervă cazurilor cu rezecție incompletă sau cu grad malign. Tehnici moderne precum radioterapia conformațională 3D sau radioterapia cu protoni sunt folosite în centre specializate pentru a concentra doza pe patul tumoral și a proteja cât mai mult țesutul nervos sănătos, reducând efectele secundare pe termen lung.

Chimioterapia în ependimoame are un rol adjuvant mai limitat, deoarece aceste tumori nu răspund spectaculos la citostaticele convenționale, comparativ cu alte cancere. Totuși, chimioterapia este integrată în protocoalele de tratament în anumite situații specifice:

•           La copiii foarte mici (sub 3 ani), chimioterapia postoperatorie (de exemplu scheme cu vincristină, carboplatin, etoposid etc.) este adesea folosită în scop de suprasare a radioterapiei. Prin administrarea citostaticelor se încearcă menținerea bolii sub control până ce copilul crește suficient pentru a tolera radioterapia cu riscuri neurocognitive mai mici . Ratele de supraviețuire s-au îmbunătățit cu aceste strategii, deși ependimomul rămâne o tumoră dificil de vindecat doar cu chimio la vârste fragede.
•           La pacienții cu tumori recurente sau reziduale, chimioterapia poate fi utilizată ca tratament de linia a doua. Până recent, nu exista un protocol standard pentru ependimoamele recurente la adult, însă rezultatele unui studiu clinic din 2021 au schimbat această situație . Acest studiu de referință – primul trial prospectiv la adulți cu ependimom recidivat – a demonstrat beneficii clinice prin combinarea a două medicamente orale: temozolomida (agent chimioterapic folosit și în glioblastom, care traversează bariera hemato-encefalică) și lapatinib (terapie țintită inhibitor de EGFR/HER2, folosit în cancerul de sân) . Regimul temozolomidă + lapatinib a condus la reducerea sau stabilizarea tumorilor la o parte dintre pacienți și la ameliorarea simptomelor, determinând includerea acestei opțiuni în ghidurile de tratament pentru recidive . Chimioterapia poate fi de asemenea considerată în consolidare după radioterapie, în cadrul unor studii clinice, cu scopul de a distruge eventualele celule reziduale.
•           În cazul diseminării leptomeningeale (celule tumorale prezente în LCR), se pot folosi uneori chimioterapie intratecală (medicație introdusă direct în lichidul cefalorahidian) sau scheme sistemice intensificate, însă aceste situații sunt rare și gestionate individual.

Terapiile țintite și imunoterapia reprezintă frontiere emergente în tratamentul ependimoamelor. Deocamdată, nu există o terapie țintită aprobată specific pentru ependimom în afara studiilor clinice, dar cercetările sunt în curs. Exemplul lapatinibului, un agent țintit anti-HER2/EGFR, utilizat experimental cu succes la unii pacienți recidivați, sugerează că identificarea mutațiilor sau căilor de semnalizare active în tumori poate ghida terapii personalizate . Alte ținte moleculare studiate includ receptorii de factor de creștere, proteine implicate în pathways de supraviețuire celulară și oncoproteine derivate din fuziuni genice (cum ar fi proteina de fuziune ZFTA-RELA în ependimoamele supratentoriale). Imunoterapia – de exemplu, cu inhibitori ai punctelor de control imunitar (checkpoint inhibitors, precum nivolumab) – este investigată în cadrul unor trialuri pentru tumori cerebrale rare, inclusiv ependimoame . Deși până acum rezultatele în ependimom sunt neconcludente, interesul pentru stimularea răspunsului imun împotriva acestor tumori persistă, mai ales în cazurile recurente.

Îngrijirea suportivă face și ea parte integrantă din tratament. Pacienții cu hidrocefalie pot necesita montarea temporară a unui șunt ventriculo-peritoneal pentru a drena excesul de lichid și a scădea presiunea intracraniană . Reabilitarea neurologică (kinetoterapie, terapie ocupațională) este adesea necesară după tratament, pentru a recupera funcțiile pierdute din cauza tumorii sau a intervenției. Evaluarea și tratamentul tulburărilor endocrine (la cei iradiați cerebral, mai ales copii) și monitorizarea pe termen lung a funcțiilor cognitive fac parte din managementul global al pacientului cu ependimom.

Prognostic – rate de supraviețuire, recurență, factori prognostici

Prognosticul pacienților cu ependimom variază larg în funcție de o serie de factori tumorali și individuali. În termeni generali, ependimoamele sunt tumori tratabile, cu o supraviețuire relativ bună la majoritatea pacienților, însă cu potențial de recidivă pe termen lung, ceea ce impune monitorizare atentă.

După cum am menționat, rata globală de supraviețuire la 5 ani pentru ependimoame (toate categoriile) este estimată la aproximativ 88–90% . Aceasta înseamnă că circa 9 din 10 pacienți diagnosticați sunt încă în viață la 5 ani de la diagnostic. Totuși, această statistică brută nu reflectă diferențele importante între subgrupuri. Copiii mici (sub 5 ani) cu ependimom au un prognostic mai rezervat – supraviețuirea la 5 ani coborând la ~50% în unele serii – în principal din cauza dificultății de a obține rezecții complete și de a administra radioterapie la aceste vârste, precum și a comportamentului biologic mai agresiv al unor tumori (de exemplu, grupul PFA) . Adulții cu ependimoame, în schimb, au adesea supraviețuiri mai lungi, mai ales dacă tumorile sunt de grad scăzut și localizate spinal, unde se pot exciza complet. De pildă, un subependimom grad I sau un ependimom mixopapilar grad II rezecat total la adult poate echivala cu vindecarea pacientului (supraviețuire >95% la 5 ani).

Recidiva (recurența) tumorii reprezintă principala provocare în managementul ependimoamelor și influențează direct prognosticul pe termen lung. Tumorile de grad înalt (anaplazice) au o probabilitate mai mare de recidivă și într-un interval mai scurt de timp . De asemenea, ependimoamele incomplet rezecate au șanse crescute de a crește la loc. Studiile arată că recurențele apar frecvent la 2–3 ani de la prima linie de tratament, dar pot surveni și la >5 ani, motiv pentru care urmărirea imagistică periodică (IRM) se face pe termen lung . Recidivele pot fi locale (în același loc) sau, mai rar, la distanță de leziunea primară, prin diseminare leptomeningeală. Fiecare recidivă necesită reevaluare terapeutică – acolo unde este posibil, se intervine chirurgical din nou, urmat de terapie adjuvantă (radioterapie, chimioterapie) dacă nu a fost efectuată inițial sau dacă există noi opțiuni.

Factorii prognostici cei mai importanți identificați pentru ependimoame sunt:

•           Gradul histologic și subtipul molecular al tumorii: Tumorile low-grade (grad I/II) au prognostic semnificativ mai bun decât cele high-grade (grad III). De exemplu, pacienții cu ependimoame anaplazice au rate de supraviețuire mai mici și risc mai mare de recidivă comparativ cu cei cu ependimoame clasice grad II . Subtipurile moleculare oferă nuanțe suplimentare: în fosa posterioară, grupele PFA (mai frecvente la sugari) au prognostic mai rezervat decât PFB (întâlnit la copii mai mari), cu diferențe în ratele de supraviețuire la 10 ani; în supratentorial, subtipul cu fuziune ZFTA (RELA) are evoluție mai agresivă decât cel cu fuziune YAP1 . Astfel, astăzi prognosticul este evaluat integrând datele histologice cu profilul genetic al tumorii .
•           Gradul de rezecție chirurgicală: Acesta este un factor cheie modificabil. Pacienții la care s-a realizat o rezecție completă (confirmată imagistic și histologic) au rezultate net superioare celor cu rezecții parțiale . O excizie totală oferă șansa cea mai bună de control local, în timp ce prezența unui rest tumoral rezidual (oricât de mic) constituie un focar din care tumora poate re-crește. În ependimoamele fosei posterioare la copil, de exemplu, realizarea unei a doua intervenții chirurgicale pentru a scoate ce a rămas, dacă este fezabil, crește semnificativ șansele de supraviețuire pe termen lung . Pe de altă parte, atunci când localizarea tumorii face imposibilă rezecția totală fără riscuri majore (de pildă, infiltrare profundă în trunchiul cerebral), radioterapia postoperatorie devine crucială pentru a compensa și a îmbunătăți prognosticul.
•           Vârsta pacientului: În general, vârsta mai mare la diagnostic este asociată cu prognostic mai bun. Copiii mici au un prognostic mai rezervat, așa cum s-a menționat, în parte din cauze terapeutice (limitări în tratament) și biologice (tumori mai agresive). La adulți, ependimoamele spinale (foarte frecvente la aceștia) se comportă indolent, iar pacienții pot trăi mult timp după tratament. Totuși, și la adulți, un ependimom anaplazic cerebral are un prognostic mai sever decât un ependimom clasic. Un alt aspect: starea de sănătate generală și statusul de performanță influențează capacitatea de a tolera tratamentele, deci indirect prognosticul.
•           Diseminarea leptomeningeală: Pacienții la care se constată răspândirea tumorii prin LCR (de exemplu celule tumorale în lichidul cefalorahidian sau leziuni secundare pe coloană) au un prognostic mai nefavorabil, întrucât boala este deja metastatică în interiorul SNC. Această situație impune de obicei iradiere craniospinală totală și eventual chimioterapie intratecală, dar chiar și cu aceste măsuri, controlul complet e dificil. Din fericire, diseminarea este rară la prezentare în ependimoame (mult mai rară decât în meduloblastoame, de exemplu).
•           Alți factori histologici speciali: Prezența unor trăsături anaplazice chiar și într-un ependimom grad II (de exemplu index Ki-67 ridicat, arii focale de necroză) poate anunța un comportament mai agresiv. De asemenea, amplificarea MYCN în ependimoamele spinale este considerată un factor de prognostic negativ (tumori mai agresive, risc de recidivă crescut) .

Având în vedere cele de mai sus, prognosticul trebuie individualizat. De exemplu: un băiețel de 2 ani cu ependimom PFA rezecat subtotal va avea un prognostic mai rezervat (și un plan terapeutic intensiv), comparativ cu un adult de 30 de ani cu ependimom spinal grad II excizat complet, care are șanse mari de vindecare. Comunicarea prognosticului se face de către medic pe baza datelor statistice disponibile, dar și a particularităților fiecărui caz – există variabilitate individuală, iar statisticile sunt orientative, nu deterministe .

Supraviețuirea pe termen lung și urmărirea: Mulți pacienți cu ependimom ajung la remisiune completă (fără boală detectabilă) după tratament. Totuși, recidivele tardive pot apărea, astfel că se recomandă urmărire periodică îndelungată. Protocolul tipic include examinare clinică și IRM seriata – la început la 3-6 luni, apoi anual, pe o durată de cel puțin 5-10 ani sau chiar pe toată durata vieții în unele cazuri, având în vedere că recidive au fost documentate și la >15 ani de la diagnostic. Rata de supraviețuire la 10 ani scade față de cea la 5 ani (datorită recidivelor), dar încă este relativ bună pentru ependimoame, mai ales la pacienții cu factori de prognostic favorabili.

Cercetări recente – tratamente emergente, studii clinice, biomarkeri

În ultimul deceniu, cercetarea privind ependimoamele a cunoscut progrese semnificative, pe două direcții principale: (1) înțelegerea tot mai profundă a biologiei moleculare a acestor tumori (identificarea de subtipuri genetice, ținte terapeutice și biomarkeri de prognostic) și (2) dezvoltarea de terapii noi (chimioterapice, țintite sau imunologice) prin studii clinice dedicate acestei tumori rare. Vom rezuma câteva dintre cele mai importante descoperiri și direcții emergente:

•           Clasificare moleculară și biomarkeri de diagnostic: Așa cum am menționat, actualizarea OMS din 2021 a fost posibilă datorită descoperirilor genetice recente. Identificarea fuziunilor genice ZFTA-RELA și YAP1 în ependimoamele supratentoriale, a profilurilor distincte de metilare ADN în ependimoamele posterioare (PFA vs. PFB) și a amplificării MYCN în unele ependimoame spinale reprezintă rezultate ale cercetărilor din ultimii ani . Aceste descoperiri nu sunt doar teoretice: ele au pătruns deja în practică, permițând un diagnostic mai precis. De exemplu, există teste de laborator standardizate pentru a detecta fuziunea genică ZFTA (fostă RELA) – un biomarker de diagnostic pentru subtipul supratentorial major . De asemenea, se dezvoltă panouri de markeri care, pe baza expresiei unor gene sau modele de metilare, pot încadra un ependimom într-un anumit subtip cu acuratețe . Un studiu internațional recent (BIOMECA) s-a concentrat pe optimizarea biomarkerilor pentru un diagnostic corect al ependimoamelor, comparând diverse metode de patologie moleculară pe 147 de cazuri din cadrul unui trial al Societății Internaționale de Oncologie Pediatrică . Scopul este standardizarea acestor teste, astfel încât fiecare pacient să beneficieze de diagnostic molecular, nu doar histologic. Biomarkerii devin, așadar, parte integrantă a diagnosticului: de la markeri tisulari (ex. proteine specifice identificate prin imunohistochimie) până la markeri genetici (ex. prezența unei mutații/fuziuni detectate prin secvențiere).
•           Biomarkeri de prognostic și monitorizare: O altă direcție este căutarea de markeri care să indice agresivitatea bolii sau prezența bolii reziduale în organism. De exemplu, cercetătorii studiază micro-ARN-uri (miRNA) circulante în lichidul cefalorahidian ca potențiali biomarkeri pentru detectarea precoce a bolii reziduale sau a recidivei la copiii cu ependimom . Un studiu prezentat la o conferință de neuro-oncologie (EPEN-06) a identificat un set de miRNA în LCR care ar putea semnala prezența microscopică a tumorii rămase după operație, permițând intervenții terapeutice mai rapide la recidivă . De asemenea, s-au investigat biomarkeri urinari – de exemplu, anumiți metaboliți sau proteine excretate – ce par corelați cu prezența ependimoamelor, în speranța dezvoltării unui test neinvaziv de monitorizare Deși aceste abordări sunt încă experimentale, ele deschid perspectiva medicii personalizate: în viitor, deciziile de tratament ar putea fi ghidate și de nivelul unor biomarkeri (indicând dacă a rămas boală microscopică ce necesită terapie adjuvantă, spre exemplu).
•           Terapie țintită și genomică funcțională: Analizele genetice extinse (exom, transcriptom) pe ependimoame au evidențiat relativ puține mutații “tranzacționabile” (adică pe care există medicamente țintite disponibile). Totuși, s-au observat dereglări în căi de semnalizare precum calea NF-κB (hiperactivată de fuziunea RELA) , receptorii de factor epidermal de creștere (EGFR) și HER2/ErbB2 (exprimați în multe ependimoame) , sau amplificări ale oncgenei MYCN (în subtipul spinal agresiv). Aceste constatări au condus la testarea unor medicamente țintite: de exemplu, lapatinib (inhibitor EGFR/HER2) a fost utilizat în combinație cu temozolomid în trialul despre care am discutat, tocmai pe baza faptului că multe ependimoame exprimă EGFR/HER2 . În mod similar, se investighează inhibitori pentru calea mTOR, pentru căi epigenetice (inhibitori de deacetilaze HDAC) sau alte ținte potențiale identificate în laborator. Studiile preclinice pe culturi de celule și modele animale de ependimom joacă un rol important în testarea acestor noi terapii țintite înainte de a fi încercate la pacienți.
•           Imunoterapie și micro-mediul tumoral: Un capitol de interes este modul în care sistemul imunitar interacționează cu ependimoamele. Aceste tumori au fost considerate multă vreme “imunologice tăcute”, având puține celule imune infiltrate și o expresie scăzută a markerilor ce ar putea atrage limfocitele (precum proteinele PD-L1). Totuși, date recente sugerează că subgrupurile pot diferi: de pildă, unele ependimoame anaplazice ar putea exprima ținte imunoterapeutice. În prezent, inhibitorii punctelor de control imunitar (ca nivolumab, care blochează PD-1) sunt evaluați în studii clinice ce includ pacienți cu ependimom recidivat . Rezultatele sunt așteptate pentru a vedea dacă există un subset de pacienți ce ar putea beneficia de această terapie (posibil cei cu tumori ce prezintă mutații multiple sau inflamație locală). Alte abordări imunoterapeutice aflate în faze incipiente includ vaccinuri tumorale personalizate (folosind peptide derivate din tumoră pentru a antrena sistemul imun) și terapii cu celule CAR-T direcționate împotriva antigenelor exprimate de ependimoame – deși acestea din urmă sunt deocamdată în stadiu preclinic.
•           Studii clinice și colaborări internaționale: Fiind o boală rară, ependimomul beneficiază de consorții internaționale de cercetare. De exemplu, Fundatia CERN (Collaborative Ependymoma Research Network), lansată în 2006, reunește centre care partajează date și mostre biologice, cu scopul de a accelera descoperirile . Parteneriate cu registre naționale (precum CBTRUS în SUA) au permis analize epidemiologice actualizate, evidențiind tendințe de incidență și supraviețuire ce pot ghida politicile clinice . Există trialuri clinice în derulare axate exclusiv pe ependimoame: de pildă, un trial pediatric SIOP-Ependymoma II în Europa, care testează intensificarea terapiei în funcție de stratificarea de risc (incluzând biomarkeri moleculari) și evaluează noi combinații de medicamente. Pentru adulți, după succesul studiului cu temozolomidă+lapatinib, se derulează investigații suplimentare asupra acestei combinații și se testează și alți agenți (de exemplu, ONC201/ONC206, medicamente experimentale care țintesc calea dopaminergică și au activitate în tumorile cu H3K27M, fiind extinse și la ependimoame în anumite studii ). Practic, pacienții cu ependimom recidivat sunt încurajați să caute includerea într-un studiu clinic, dată fiind lipsa altor opțiuni standard la recidivă și promisiunea unor terapii noi.
•           Îmbunătățirea calității vieții și reducerea efectelor tardive: O direcție importantă a cercetării, adesea neglijată, este cum să tratăm ependimoamele mai eficient, dar și mai blând, pentru a minimiza sechelele. Astfel, se caută modalități de a reduce doza de radiații la pacienții tineri (fără a compromite controlul tumoral), cum ar fi utilizarea protonoterapiei în locul radiațiilor X convenționale, care reduce iradierea țesuturilor sănătoase. De asemenea, studii de neuroprotecție încearcă să găsească medicamente care să protejeze neuronii de efectele chimio/radioterapiei. Analize ale rezultatelor pe termen lung la supraviețuitorii de ependimom (atât copii cât și adulți) sunt în desfășurare, pentru a documenta impactul tratamentelor asupra neurocogniției, dezvoltării endocrine, calității vieții – și pentru a adapta ghidurile viitoare în consecință .