Clasificarea și tipurile tumorii Wilms

Clasificarea histologică fundamentală

Sistemul de clasificare histologică împarte tumora Wilms în două categorii principale care determină în mod semnificativ prognosticul și strategia terapeutică. Histologia favorabilă, prezentă în aproximativ 90% din cazuri, cuprinde tumorile care prezintă modelul triphasic clasic cu componente blastemale, epiteliale și stromale. Componentele acestea reflectă stadiile normale ale dezvoltării renale embrionare, iar proportiile lor relative pot varia considerabil între tumori.

Histologia nefavorabilă se caracterizează prin prezența anaplaziei, definită prin nuclee hiperchromatice, pleomorfice, cu dimensiuni de trei ori mai mari decât celulele adiacente și figuri mitotice atipice. Această variantă, deși reprezintă doar 5-10% din cazuri, este asociată cu un prognostic mai rezervat și rezistență la terapia convențională.

Sistemele de stadializare internaționale

Există două sisteme principale de stadializare utilizate global: sistemul Children’s Oncology Group (COG) din America de Nord și sistemul International Society of Paediatric Oncology (SIOP) din Europa. COG adoptă chirurgia primară, urmată de chimioterapie și radioterapie după caz, în timp ce SIOP recomandă chimioterapia preoperatorie pentru a reduce riscul de ruptura tumorală în timpul intervenției chirurgicale.

Stadializarea COG include: Stadiul I (43% din pacienți) – tumora limitată la rinichi, complet rezecată; Stadiul II (20%) – tumora se extinde dincolo de rinichi dar este complet rezecată; Stadiul III – tumora incomplet rezecată, limitată la abdomen; Stadiul IV – boala metastatică la distanță; Stadiul V – tumorile bilaterale.

Variante rare și forme speciale

Tumora Wilms bilaterală se prezintă în 4-7% din cazuri, cu diagnostic la vârste mai timpurii și necesitând abordări chirurgicale care preservă nefronii. Forma la adulți este extrem de rară, reprezentând aproximativ 3% din toate cazurile și prezentând de obicei stagii mai avansate la diagnostic cu prognostic mai rezervat.

Nefroblastomul extrarenal constituie o entitate excepțional de rară, cu aproximativ 300 de cazuri raportate mondial. Aceste tumori se localizează cel mai frecvent în spațiul retroperitoneal la băieți și în regiunea inghinală la fete, necesitând criterii histologice stricte pentru diagnostic.

Epidemiologia și distribuția demografică

Incidența globală și variațiile geografice

Incidența globală a tumorii Wilms variază considerabil în funcție de etnie și zonă geografică. America de Nord și Europa raportează cele mai mari rate de incidență cu 9-10 cazuri per milion de copii anual, în timp ce populațiile est-asiatice prezintă incidențe mai mici de 4-5 cazuri per milion.

Studiile recente evidențiază variații etniec semnificative: afro-americanii prezintă cea mai mare incidență cu 10.9 per milion (95% CI: 10.2-11.6), urmați de caucazienii non-hispanici cu 8.6 per milion (95% CI: 7.4-9.3), iar asiaticii/insularii din Pacific au cea mai mică incidență cu 4.4 per milion (95% CI: 3.6-5.1).

Distribuția pe vârste și caracteristicile clinice

Vârsta mediană la diagnostic este de 38-39 luni, cu un vârf de incidență între 2-3 ani. Aproximativ 75% din cazuri apar la copiii sub 5 ani, iar 90% sunt diagnosticate înainte de vârsta de 6 ani. Tumorile bilaterale se diagnostichează semnificativ mai devreme, cu o mediană de 17-27 luni.

Distribuția pe sexe arată o predominanță ușoară la sexul feminin (54%), fetele fiind diagnosticate în medie cu 6 luni mai târziu decât băieții. Această diferență de vârstă la diagnostic poate avea implicații prognostice importante.

Simptomele și prezentarea clinică

Manifestările principale

Tumefacția abdominală sau masa palpabilă reprezintă cel mai frecvent simptom de prezentare, fiind prezent în 72.8% din cazuri. Aceasta este de obicei asimptomatică inițial și poate fi descoperită întâmplător de către îngrijitori în timpul băii sau a examinării de rutină.

Simptomele secundare includ hipertensiunea arterială (care poate cauza cefalee, hemoragii oculare sau alterări de conștiență în cazurile severe), durerea abdominală (mai puțin frecventă), hematuria (sânge în urină), febra și pierderea în greutate sau întârzierea în dezvoltare.

Caracteristicile specifice ale prezentării

Hipertensiunea arterială este prezentă la până la o treime dintre pacienți și se normalizează de obicei după nefrectomie. Durerea abdominală este simptomul inițial cel mai comun în 30-40% din cazuri, urmată de hipertensiune (25%) și hematurie (12-25%).

În cazurile cu metastaze pulmonare, pot apărea dispnee sau tahipnee. Tumora crește adesea la dimensiuni considerabile înainte de a cauza simptome, motiv pentru care diagnosticul tardiv nu este neobișnuit.

Cauzele și factorii de risc

Factori genetici fundamentali

Etiologia tumorii Wilms implică alterări genetice care afectează dezvoltarea embrionară normală a tractului genitourinar. Markerii genetici principali asociați cu tumora Wilms includ alterările genelor WT1, CTNNB1 și WTX, găsite în aproximativ o treime din toate tumorile Wilms.

Pierderea heterozigotului la cromozomii 1p, 1q, 11p15 și 16q este asociată cu un prognostic mai rezervat, chiar și în cazurile cu histologie favorabilă și stadiu localizat. Genele TP53 și MYNC sunt de asemenea asociate cu un prognostic mai slab.

Sindroamele genetice asociate

Sindromul WAGR (Wilms tumor, Aniridia, anomalii Genitourinare, Retard mental) prezintă o probabilitate de 44-50% de a dezvolta tumora Wilms și este asociat cu delecții ale genei WT1 pe cromozomul 11. Diagnosticul se stabilește de obicei la vârste mai mici.

Sindromul Beckwith-Wiedemann conferă un risc de 5-10% pentru tumora Wilms și se caracterizează prin sindrom de supracreștere cu organe mărite și macroglosie, fiind asociat cu anomalii ale locusului 11p15.

Sindromul Denys-Drash prezintă un risc ridicat pentru tumora Wilms și este asociat cu boala renală și anomalii ale organelor reproductive, cu o incidență cumulativă de 82.7% pentru insuficiența renală la 20 de ani.

Altri factori de risc și considerații

Tumora Wilms familială reprezintă aproximativ 5% din cazuri, sugerând o predispoziție genetică. Anomaliile congenitale asociate includ criptorchidismul/hipospadia, hemihipertrofia și aniridia.

Resturile nefrogene sunt leziuni premaligne găsite în aproximativ 90% din cazurile bilaterale și pot fi de tip intralobar sau perilobar, cu implicații prognostice diferite.

Localizarea și caracteristicile anatomice

Distribuția anatomică

Boala unilaterală reprezintă 95% din cazuri și se diagnostichează de obicei la vârste de 3-5 ani. Boala bilaterală poate fi sincronă (ambii rinichi afectați la diagnostic) sau metacronă (al doilea rinichi dezvoltă tumora ulterior).

Trombul tumoral se întinde în 4-10% din cazuri în vena renală/vena cavă inferioară, iar 0.7-1% ating atriul drept. Rinichiul drept prezintă o incidență ușor mai mare pentru trombul tumoral din cauza venei renale mai scurte.

Asocieri cu anomalii

Până la 22% din pacienți prezintă anomalii genitourinare asociate, în special în boala bilaterală. Nefroblastomatoza (resturi nefrogene multiple/difuze) este adesea bilaterală și necesită monitorizare atentă.

Diagnosticul și metodele de investigație

Tehnicile de imagistică

Ecografia abdominală reprezintă investigația inițială de alegere, confirmând prezența unei mase renale fără expunere la radiații. Aceasta oferă o evaluare preliminară a rinichiului contralateral, a bolii metastatice și a prezenței unui tromb tumoral.

Tomografia computerizată (CT) abdominală și pelvină reprezintă standardul actual pentru detectarea tumorilor intrarenale și stadializare. CT-ul toracic este modalitatea standard pentru evaluarea metastazelor toracice.

Rezonanya magnetică nucleară (RMN) este preferată față de CT pentru leziunile renale bilaterale pentru a reduce expunerea la radiații și este superioară pentru evaluarea implicării venei cave inferioare și pentru cazurile în care se consideră chirurgia care preservă nefronii.

Procedurile de biopsie și controversele asociate

Diagnosticul histologic se stabilește cel mai frecvent din țesutul tumoral obținut în timpul rezecției chirurgicale. Biopsia preoperatorie este indicată în cazurile cu diagnostic incert, tumori considerate nerezecabile sau tumori mari care traversează linia mediană.

Riscurile biopsiei includ stadializarea automată la Stadiul III, riscul de diseminare tumorală locală și posibilitatea de a rata histologia anaplazică din cauza heterogenității tumorale.

Metodele de stadializare

Stadializarea COG se bazează pe chirurgia primară și evaluarea histologică completă, în timp ce stadializarea SIOP se bazează pe chimioterapia preoperatorie și evaluarea post-chimioterapie.

Evaluarea ganglionilor limfatici prin excizie chirurgicală este obligatorie pentru stadializarea corectă, deoarece inspecția macroscopică are o rată de fals-negative de 31.3% și fals-pozitive de 18.1%.

Tratamentul și abordările terapeutice

Strategiile chirurgicale

Nefrectomia radicală rămâne pilonul central al tratamentului pentru tumora Wilms. COG din America de Nord recomandă chirurgia înaintea chimioterapiei, în timp ce SIOP din Europa sugerează chimioterapia preoperatorie.

Chimioterapia preoperatorie reduce riscul de ruptură intraoperatorie de la 15% la 3%, downstadializează tumora și reduce necesitatea iradierii. Această abordare identifică de asemenea subtipul blastemal predominant chimiorezistent care beneficiază de intensificarea tratamentului.

Chirurgia care preservă nefronii este recomandată doar în cazurile bilaterale sincrone sau metacrone sau la rinichii solitari. Mai puțin de 5% din tumorile unilaterale sunt eligibile pentru rezecția parțială.

Protocoalele de chimioterapie

Chimioterapia de bază include vincristina și dactinomicina pentru stadiile I și II cu histologie favorabilă. Pentru stadiile III și IV cu histologie favorabilă, COG adaugă doxorubicina, în timp ce SIOP nu recomandă adăugarea doxorubicinei pentru tumorile de stadiul III favorabil (risc intermediar sau scăzut).

Stadiile avansate (II, III și IV) cu anaplasie sau tumori cu risc ridicat necesită intensificarea terapiei prin introducerea altor medicamente (ciclofosfamida, ifosfamida, carboplatina și etoposide) și radioterapie.

Radioterapia și indicațiile sale

Pacienții de Stadiul III sau cei cu histologie anaplazică primesc iradierea locală conform COG, în timp ce SIOP recomandă radioterapia locală pentru stadiile II și III cu anaplasie. Ruptura tumorală majoră necesită iradierea abdominală completă.

Prognosticul și cercetările recente

Ratele de supraviețuire actuale

Supraviețuirea globală pe 5 ani în țările dezvoltate atinge 90-95%, cu rata de supraviețuire în SUA de 92% conform National Cancer Database. Prognosticul variază semnificativ în funcție de resursele disponibile: țările cu venituri mari (70-97% supraviețuire), țările cu venituri medii-superioare (61-94%), țările cu venituri medii-inferioare (0-85%) și țările cu venituri mici (25-53%).

Factorii prognostici independenți includ stadiul tumoral, histologia, vârsta la diagnostic, și markerii genetici specifici. Pierderea heterozigotului pentru 1p și 16q în tumorile de stadiul I și II cu histologie favorabilă este asociată cu un prognostic mai rezervat.

Dezvoltări în cercetarea recentă (2019-2024)

Studiile din 2024 au evidențiat variații inter-etnice în caracteristicile clinice, patologice și moleculare, cu studii pe populația chineză demonstrând polimorfisme genetice specifice (YTHDF3, genele familiei LMO) care cresc susceptibilitatea la tumora Wilms.

Markerii genetici emergenti includ câștigul cromozomului 1q, prezent în aproximativ 30% din cazuri și asociat cu un prognostic mai rezervat, chiar în stadiile timpurii. Studiile SIOP WT 2001 pe 586 de copii au confirmat semnificația prognostică a acestor markeri.

Cercetările moleculare recente se concentrează pe terapiile țintite, cu studii demonstrând variante BRAF V600E în 36% din tumorile la adulți evaluate prin secvențiere țintită extinsă.

Efectele tardive și monitorizarea pe termen lung

Supraviețuitorii tumorii Wilms rămân la risc crescut de deces mulți ani după diagnosticul inițial, cu un raport de mortalitate standardizat care rămâne peste 3.0 chiar și după mai mulți ani. Riscul de infertilitate este scăzut dar crește cu intensificarea tratamentului, incluzând agenții alchilanți, radiația abdominală completă sau radioterapia pelvină.

Neoplaziile maligne secundare, cauzele cardiace, boala pulmonară și insuficiența renală reprezintă principalele cauze de deces pe termen lung, necesitând monitorizare atentă pe viață.

Prevenirea și consilierea genetică

Monitorizarea populațiilor cu risc ridicat

Pacienții cu sindroame genetice asociate necesită protocoale de supraveghere bazate pe estimări empirice de risc. Sindromul WAGR necesită screening renal regulat, cu 27 din 39 de pacienți (69%) fiind asimptomatici la detectare prin supraveghere, comparativ cu cei simptomatici.

Consilierea genetică este esențială pentru familiile cu tumora Wilms familială sau sindroame genetice asociate. Testarea genetică comprehensivă devine din ce în ce mai importantă, cu studii recente demonstrând factori de predispoziție (epi)genetici în 33.3% din pacienții cu tumora Wilms.

Strategii de prevenire primară

Deși factorii de mediu par să joace un rol limitat în etiologia tumorii Wilms, evaluarea genetică timpurie și consilierea familială rămân instrumentele principale de prevenire. Registrele de pacienți și studiile prospective continuă să rafinez înțelegerea factorilor de risc și să dezvolte mecanisme îmbunătățite de supraveghere.