CLASIFICARE

Pentru a înțelege mai bine această afecțiune, să explicăm terminologia:

•           Neuro: se referă la sistemul nervos.
•           Blast: înseamnă celulă imatură sau în dezvoltare.
•           Om: sufix medical ce indică o tumoră.

Clasificarea histologică:

Sistemul de clasificare internațional recunoaște mai multe tipuri de tumori neuroblastice (hcgoncology.com/):

1. Neuroblastom ((stromă Schwanniană slabă))

•           Forma cea mai agresivă.
•           Celule complet nediferențiate.
•           Necesită tratament intensiv.

2. Ganglioneuroblastom

•           Forma intermediară.
•           Conține mix de celule nervoase mature și imature.
•           Prognostic variabil.

3. Ganglioneurom (stromă Schwanniană bogată)

•           Forma benignă.
•           Celule complet mature.
•           Adesea necesită doar intervenție chirurgicală.

Aberații cromozomiale:

•   Pierderea regiunii 1p și creșterea 17q – asociate cu prognostic nefavorabil.

Clasificare – Sistemul Shimada:

•   Neuroblastom diferențiat – celule cu grad ridicat de maturizare.
•   Neuroblastom nediferențiat/puțin diferențiat – celule agresive.

Sistemul de clasificare a riscului

Pacienții pot fi stratificați prin risc utilizând mai multe caracteristici, incluzând vârsta la diagnostic, stadiul bolii, histologia tumorii, statusul MYCN (amplificat versus neamplificat) și conținutul cromozomial al tumorii (DNA ploidy).

•   Risc scăzut: Supraviețuire de 5 ani > 95%.
•   Risc intermediar: Supraviețuire de 5 ani 90-95%.
•   Risc înalt: Supraviețuire de 5 ani 51-62%.

Pe scurt: Oncologii combină aspectul microscopic și factorii molecu­lari cu extensia anatomică înainte de operație pentru a estima raportul risc-beneficiu.

EPIDEMIOLOGIE ȘI INCIDENȚĂ

Statistici generale

Incidență medie în state cu venit ridicat: 10,5–11,6 cazuri/milion copii <15 ani/an. mdpi.com

În SUA: ~650 cazuri/an; 37 % diagnosticate în primul an de viață; media vârstei la diagnostic: 17 luni. ncbi.nlm.nih.gov

Global (2021): 5 560 cazuri și 1 977 decese, cu variații între regiuni. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

La adulți incidența este < 0,2 / milion.

Distribuția pe vârstă

Vârsta medie a copiilor la momentul diagnosticului este de 1-2 ani. În mod rar, neuroblastomul este detectat prin ecografie chiar înainte de naștere.

Aproximativ 9 din 10 neuroblastoame sunt diagnosticate până la vârsta de 5 ani.

Diferențe demografice

Studii ale incidenței și supraviețuirii neuroblastomului din 2001-2019 au identificat diferențe în supraviețuirea relativă în funcție de sex, vârstă, rasă/etnie și stadiu;

•   Prevalență mai mare la băieți (raport 1,12:1 față de fete).
•   Populația albă este afectată mai frecvent (5,1/milion vs. 3,8/million la asiatici). wikidoc.org

LOCALIZAREA TUMORILOR

Localizări primare

Neuroblastomul poate apărea oriunde de-a lungul sistemului nervos simpatic, incluzând ganglionii cervicali superiori, paraspinali și celiaci; majoritatea apar în glandele suprarenale.

Distribuția anatomică:

•           Abdomen: Situl primar cel mai frecvent: medulosuprarenală (≈35-40 %), ganglionii paravertebrali.
•           Torace (19%): Mediastinul posterior.
•           Cervical (2-3%): Ganglionii cervicali.
•           Pelvis (2-3%): Ganglionii sacrali. wikipedia.org
•           Alte locații: rar.

Studii recente arată că micromediul tumorii (ex: expunerea la acid retinoic în embrioni) poate induce diferențierea celulelor maligne.

Diseminare hematogenă spre os, măduvă, ficat, piele; la sugar, pattern metastatic include piele/ficat/măduvă cu potențial de involuție. cancer.gov

SIMPTOME ȘI MANIFESTĂRI CLINICE

Simptome generale

Datorită variabilității mari în prezentarea sa, semnele și simptomele clinice la prezentare pot varia de la o masă palpabilă benignă cu distensie abdominală, până la o afecțiune majoră cauzată de răspândirea substanțială a tumorii.

Simptome specifice în funcție de localizare

Tumori abdominale:

•           Masă abdominală palpabilă.
•           Distensie abdominală.
•           Dureri abdominale.
•           Pierderea în greutate.
•           Scăderea apetitului.

Tumori toracice:

•           Dificultăți de respirație.
•           Tuse persistentă.
•           Dureri toracice.
•           Sindrom Horner (pleoapă lăsată, pupilă mică, enoftalmie).

Tumori cervicale:

•           Masă palpabilă la gât.
•           Dificultăți de înghițire.
•           Schimbări ale vocii.

Sindroame paraneoplazice

Sindromul opsoclonus-myoclonus-ataxia:

•           Mișcări oculare necontrolate.
•           Mioclonii (contracții musculare bruște).
•           Ataxie (tulburări de echilibru).
•           Explicație: Sistemul imunitar atacă din greșeală anumite părți ale creierului.

Diaree secretorie:

•           Cauzată de secreția de peptide vasoactive.

•            Poate duce la deshidratare severă.

CAUZE ȘI FACTORI DE RISC

Nu există cauze cunoscute legate de stilul de viață sau mediul înconjurător pentru neuroblastoame, așa că este important să ne amintim că nu există nimic ce acești copii sau părinții lor ar fi putut face pentru a preveni aceste cancere.

Factori de risc genetici

•   Mutații spontane în timpul dezvoltării intrauterine (95% din cazuri).

Forme familiale: Aproximativ 1-2% din neuroblastoame sunt moștenite într-o manieră dominantă autozomal, iar o combinație de studii a dus la identificarea mutațiilor germinale în PHOX2B, ALK  și KIF1B ca principalii contribuitori genetici la acest subset de neuroblastom familial. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38860978/ )

Gene implicate:

•           ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase): Majoritatea neuroblastomurilor ereditare sunt cauzate de alterări în gena ALK
•           PHOX2B: Gena localizată pe cromozomul 4 la poziția p12

Factori de risc perinatali

Riscurile crescute au fost asociate cu anemia maternă în timpul sarcinii, detresa respiratorie neonatala și scorul Apgar scăzut la 1 minut. Riscurile crescute au fost limitate la cazurile diagnosticate înainte de vârsta de un an.

Alți factori materni: suplimentarea adecvată cu vitamine prenatale pare protectivă; consumul sever de alcool sau expuneri toxice pot crește riscul – date neconcludente. sciencedirect.com , ascopubs.org. Factori protectori: Alăptare >6 luni. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Sindroame asociate

Copiii cu următoarele afecțiuni genetice au un risc mai mare de a dezvolta neuroblastom:

•           Boala Hirschsprung.
•           Neurofibromatoza tip 1.
•           Sindromul Beckwith-Wiedemann.
•           Sindromul Li-Fraumeni.
•           Sindromul Costello.

DIAGNOSTIC

Criterii de diagnostic

Pe baza consensului internațional, unul dintre următoarele criterii trebuie îndeplinit pentru un diagnostic definitiv de neuroblastom:

(1)  – un diagnostic patologic neechivoc făcut din țesutul tumoral prin microscopie optică;

sau (2)  – aspirat de măduvă osoasă sau trepan-biopsie, conținând celule tumorale neechivoc.

Investigații imagistice

Imagistica convențională:

•           CT (tomografie computerizată).
•           RMN (rezonanță magnetică nucleară).
•           Ecografie.

Imagistica nucleară: 123I-MIBG scintigrafia întregului corp – este tehnica standard de imagistică nucleară pentru neuroblastom, de obicei în combinație cu SPECT/CT. Cu toate acestea, aproximativ 10% din neuroblastoame nu sunt MIBG-avide.

Explicație MIBG: MIBG (metaiodobenzylguanidine) este o substanță similară cu noradrenalina care se acumulează în celulele neuroblastomului, permițând vizualizarea tumorilor.

Tehnologii imagistice avansate

Tehnicile RMN cantitative – imagistica prin difuzie cu mai multe valori b (DWI) și imagistica ponderată de transferul protonului amidei (APTw) – pot nu doar să prezinte caracteristicile morfologice și structurale ale leziunilor, ci pot oferi și perspective asupra caracteristicilor biologice ale tumorilor.

Biomarkeri de laborator

Catecolamine urinare:

•           Acid vanilmandelic (VMA).
•           Acid homovanillic (HVA).
•           Explicație: Neuroblastomul produce hormoni care pot fi măsurați în urină

Biomarkeri noi: Cercetătorii de la Spitalul pentru Copii din Philadelphia au anunțat descoperiri semnificative în tratamentul neuroblastomului, identificând DLK1 ca o țintă imunoterapeutică promițătoare.

Diagnosticul de neuroblastom combină anatomia (imagistică), histologia (biopsie + IHC) și biologia moleculară (profil genetic), pentru a plasa pacientul pe scala de risc și a personaliza tratamentul.

TRATAMENT

Tratamentul neuroblastomului se bazează în general pe faptul dacă tumora este de risc scăzut, intermediar sau înalt.

Opțiunile de tratament includ chirurgia, observația, radioterapia, chimioterapia, transplant cu celule stem și terapia țintită.

Tratamentul pe grupe de risc

Risc scăzut:

•           Observație atentă.
•           Chirurgie minimală.
•           Unele tumori pot regresa spontan.

Risc intermediar:

•           Chimioterapie moderată.
•           Chirurgie.
•           Radioterapie (selectiv).

Risc înalt:

•           Chimioterapie intensivă.
•           Chirurgie agresivă.
•           Radioterapie.
•           Transplant de celule stem.
•           Imunoterapie.

•            Terapii țintite.

Imunoterapia modernă

Anticorpi monoclonali: Anticorpii monoclonali dinutuximab (Unituxin) și naxitamab (Danyelza), care vizează GD2 de pe celulele neuroblastomului, sunt acum utilizați în Statele Unite pentru unii copii cu neuroblastom de risc înalt.

Explicație simplă: Aceste medicamente sunt ca niște „detectivi” care caută, găsesc și marchează celulele canceroase pentru ca sistemul imunitar să le distrugă.

Terapii țintite inovatoare

Inhibitori ALK: Un studiu a examinat administrarea lorlatinib fie singur, fie în combinație cu chimioterapia la copii și adulți cu neuroblastom ALK-pozitiv care a recidivat după tratamentele standard. Aproximativ 30% din copii care au primit lorlatinib au văzut tumorile lor răspunzând la medicament.

CAR-T terapia: Într-un alt studiu, 63% din pacienții cu neuroblastom care epuizaseră majoritatea celorlalte tratamente și văzuseră tumorile recidivând au răspuns la tratament, ceea ce înseamnă că tumorile lor s-au micșorat.

PROGNOSTIC ȘI SUPRAVIEȚUIRE

Stratificarea riscului utilizează caracteristici clinice: vârsta și stadiul tumoral, împreună cu cei mai semnificativi biomarkeri tumorali prognostici, incluzând caracteristicile histologice (diferențierea și indicele mitotic-cariorectic), statusul amplificării MYCN, alterările numerice ale cromozomilor.

Rate de supraviețuire

Grupa de risc scăzut: Copiii din grupa de risc scăzut au o rată de supraviețuire de 5 ani mai mare de 95%.

Grupa de risc intermediar: Copiii din grupa de risc intermediar au o rată de supraviețuire de 5 ani de aproximativ 90-95%.

Risc înalt: Neuroblastomul de risc înalt (HRNB) constituie aproximativ 50-60% din toate cazurile de neuroblastom și este asociat cu indicatori prognostici slabi – amplificarea MYCN, boala metastatică și histologia nefavorabilă.

•   În ciuda progreselor semnificative în tratament, rezultatele pentru copiii cu HRNB rămân slabe, cu o rată de supraviețuire globală de 5 ani variind între 51-62%.

Factori care influențează prognosticul

Vârsta la diagnostic:

•           Sub 18 luni: prognostic mai favorabil.
•           Peste 18 luni: prognostic mai rezervat.

Amplificarea MYCN:

•           Prezentă în ~20% din tumori.
•           Asociată cu prognostic rezervat.

Localizarea tumorii: Diferențe în profilurile genomice și rezultatele între neuroblastomul toracic și adrenal.

CERCETĂRI RECENTE

Imunoterapie

Noi ținte terapeutice: Studiile demonstrează puterea unei abordări integrative multi-omics pentru identificarea țintelor imunoterapeutice și demonstrează cum neuroblastomul poate fi un model pentru dezvoltarea medicamentelor pentru alte tipuri de cancer.

Terapii cu ARN necoding: miR-29 demonstrează activitate anti-tumorală prin inhibarea creșterii celulelor, formarea coloniilor și reducerea dimensiunii și suprafeței tumorii.

Inovații tehnologice

Imagistica avansată: RMN cantitativ demonstrează capacitatea de a ajuta la predicția prognosticului, incluzând supraviețuirea globală, la pacienții cu neuroblastom și poate oferi mai mulți biomarkeri imagistici comparativ cu imagistica anatomică.

Studii clinice în curs: Agenți de recunoaștere sintetici pot fi dezvoltați în continuare din derivații de anticorpi, incluzând celulele CAR-T și conjugatele anticorp-medicament. Aceste abordări terapeutice inovatoare au demonstrat rezultate promițătoare în studiile pre-clinice și clinice de fază timpurie.

PREVENȚIE ȘI CONSILIERE GENETICĂ

Limitările prevenirii

Nu este posibilă pevenția neuroblastomului. Mutațiile ADN în timpul dezvoltării fetale, precum cele pe care oamenii de știință cred că pot fi legate de dezvoltarea neuroblastomului, sunt evenimente aleatoare care, în majoritatea cazurilor, nu au o cauză sau declanșator specific.

Nu există programe de screening recomandate populațional; dozarea catecolaminelor urinare la nou-născut nu s-a dovedit eficientă.

Strategiile preventive vizează:

•           Consiliere genetică în familiile cu mutații ALK/PHOX2B.
•           Optimizarea stilului de viață matern (suplimente prenatale, evitare toxine, alăptare prelungită) – posibile efecte protective. ascopubs.org

Opțiuni pentru familiile afectate: O persoană cu neuroblastom ereditar – care nu dorește să transmită această boală viitorilor copii – are ca opțiuni diagnosticul prenatal și diagnosticul genetic preimplantare (PGD).

Supravegherea genetică

Indivizii cu o alterare ALK sau PHOX2B sunt la risc crescut de a dezvolta neuroblastom. Riscul formării tumorii este cel mai mare în perioada de copilărie timpurie și scade până la sfârșitul copilăriei.