Epidemiologie: incidență, prevalență, distribuție demografică

Neurofibromatoza de tip 1 (NF1) este una dintre cele mai comune afecțiuni genetice, având o incidență estimată de aproximativ 1 la 3.000-3.500 de nou-născuți la nivel mondialaans.org. Prevalența sa în populație este similară (circa 1 la 3.000-4.000 de persoane) datorită faptului că majoritatea pacienților cu NF1 ajung la vârsta adultă. Neurofibromatoza de tip 2 (NF2) este mult mai rară, cu o incidență de aproximativ 1 la 25.000–40.000 de nașteriaans.org. La fel, schwannomatoza are o frecvență estimată în jur de 1 la 40.000 de nașteriaans.org, deși fiind recunoscută relativ recent ca diagnostic separat, datele epidemiologice sunt încă limitate. Unele studii sugerează că schwannomatoza ar putea fi aproape la fel de comună ca NF2 (incidență ~1 la 33.000), însă estimările variază foarte mult (1 la 40.000 până la 1 la 1,7 milioane în diferite populații).

Din punct de vedere demografic, cele trei tipuri de neurofibromatoză afectează în mod egal bărbații și femeile și apar la toate grupurile etnice. NF1 se manifestă de obicei încă din copilărie – semnele cutanate pot fi prezente la naștere sau apar în primii ani de viațăaans.org. NF2 are un debut tipic mai târziu, simptomele apărând frecvent la adolescenți sau adulți tineri (de obicei între 18 și 30 de ani), deși în unele cazuri poate debuta și în copilărie. Schwannomatoza este rară la copii – majoritatea pacienților sunt diagnosticați la vârsta adultă (30-50 ani)aans.org, deoarece durerea cronică și tumorile apar mai târziu.

Boala NF1 este adesea sporadică: aproximativ jumătate din cazurile de NF1 apar fără istoric familial (mutații noi), cealaltă jumătate fiind moștenite de la un părinte afectat. Proporții similare de mutații spontane (~50%) se întâlnesc și în NF2aans.org. Schwannomatoza este în majoritatea situațiilor sporadică: ~85% din cazuri apar fără o cauză ereditară cunoscută, doar ~15% fiind forme familiale moșteniteaans.org.

În ceea ce privește prevalența simptomelor și severitatea, neurofibromatoza are un spectru foarte larg. Aproximativ o treime dintre persoanele cu neurofibromatoză pot fi aproape asimptomatice sau prezintă simptome minimeaans.org – de exemplu, unii pacienți cu NF1 au doar câteva pete cutanate și câteva tumori mici. În schimb, alte persoane dezvoltă complicații severe (tumori voluminoase, deficite neurologice, dureri cronice). Nu există diferențe geografice semnificative cunoscute în incidența NF, însă screeningul activ (căutarea proactivă a semnelor bolii) poate duce la raportarea unei prevalențe mai mari în anumite studii față de altele, sugerând că unele cazuri rămân nediagnosticate în populația generală.

Simptome

În general, simptomele neurofibromatozei rezultă din creșterea tumorilor pe nervi, care pot comprima structurile învecinate sau pot cauza disfuncții ale nervilor implicați. Manifestările clinice variază foarte mult de la un individ la altul – de la pacienți fără simptome notabile, până la pacienți cu dizabilități importante. Frecvent, semnele timpurii includ modificări ale pielii (pete pigmentare, noduli subcutanați) sau simptome neurologice (de exemplu, pierderea auzului în NF2, durere neuropatică în schwannomatoză). Majoritatea tumorilor din NF1, NF2 și schwannomatoză sunt benigne, ceea ce înseamnă că nu se răspândesc în alte zone și nu pun direct viața în pericol; cu toate acestea, pot provoca probleme prin localizarea și dimensiunile lor. (Doar un procent mic – ~3-5% – dintre tumori pot suferi transformare malignă pe parcursul vieții)aans.org.

Neurofibromatoza de tip 1 (NF1) afectează în principal pielea, sistemul nervos periferic și unele organe de simț. Simptomele NF1 includ apariția precoce (în copilărie) a unor pete cutanate cafenii numite pete café-au-lait, în număr de obicei ≥6 și cu diametrul de câțiva centimetri. Aceste pete pigmentare pot fi prezente la naștere sau apar în primul an de viață, localizându-se frecvent pe trunchi, spate, pelvis, coate și genunchiaans.org. Un alt semn caracteristic este pistruierea (efelidele) în pliurile cutanate – apariția de pistrui maronii mici în regiunea axilară (sub braț) sau inghinală, mai târziu în copilărieaans.org. De asemenea, pacienții cu NF1 dezvoltă neurofibroame cutanate, adică tumori benigne moi, de consistență fibroasă, situate pe sau imediat sub piele. Aceste creșteri pot debuta în jurul pubertății (10-15 ani) sub formă de noduli de culoarea pielii, de dimensiuni și forme variabileaans.org. Numărul neurofibroamelor cutanate diferă enorm: unii pacienți au mai puțin de 10, alții pot dezvolta sute sau chiar mii de astfel de tumori de-a lungul viețiiaans.org. (De regulă, neurofibroamele cutanate devin tot mai numeroase odată cu înaintarea în vârstă.)

Pe lângă manifestările cutanate, NF1 poate produce noduli Lisch – mici hamartoame pigmentate (pete maronii) la nivelul irisului (partea colorată a ochiului), vizibili la examenul cu lampă cu fantă, dar care nu afectează vederea. De asemenea, în ~15% din cazuri apare gliomul de nerv optic (tumoră benignă pe nervul care leagă ochiul de creier), ce poate duce la scăderea vederii sau pierderea vederii la un ochi. Scheletul poate fi și el implicat: copiii cu NF1 pot dezvolta deformări osoase precum scolioză (curbură anormală a coloanei vertebrale) sau displazie tibială (incurbare și fragilitate a tibiei)aans.org. Alte probleme pot include macrocefalie (cap de dimensiuni mai mari) și statură mică la unii paciențiaans.org. Din punct de vedere neurologic, aproximativ 30-50% dintre copiii cu NF1 au tulburări de învățare, deficit de atenție, probleme de vorbire sau dificultăți școlareaans.org – NF1 fiind asociată cu risc crescut de tulburare de hiperactivitate (ADHD) și dizabilități intelectuale ușoare. Crize epileptice pot apărea rareori. Așadar, NF1 se caracterizează prin manifestări multisistemice: cutanate, neurologice, oftalmologice și ortopedice, severitatea fiind foarte variabilă chiar și între membrii aceleiași familii.

Neurofibromatoza de tip 2 (NF2) afectează în principal sistemul nervos central (creierul și măduva spinării). Semnul definitoriu al NF2 este apariția de schwanoame vestibulare bilaterale – tumori benigne localizate pe ambii nervi vestibulocohleari (VIII), care leagă urechea internă de creier. Aceste schwanoame (numite și neurinoame sau neurome acustice) determină simptome oto-vestibulare: scăderea progresivă a auzului la una sau ambele urechi (adesea debutând într-o ureche în jurul vârstei de 18-20 de ani), zgomote permanente în urechi (tinitus) și tulburări de echilibru sau episoade de amețeală. Un schwanom vestibular poate cauza, pe măsură ce crește, și cefalee (dureri de cap) sau presiune intracraniană, prin comprimarea cerebelului sau trunchiului cerebral. De obicei, la pacienții NF2 ambele schwanoame vestibulare sunt prezente (unul pe fiecare nerv auditiv) până la vârsta de ~30 de ani. Pe lângă acestea, alte tumori cerebrale și spinale sunt frecvente: peste 50% dintre pacienții NF2 dezvoltă meningiome (tumori ale meningelor – membranele ce acoperă creierul și măduva) în diferite locații, iar ~20% pot dezvolta ependimoame (tumori ale măduvei spinării). Aceste tumori suplimentare generează simptome în funcție de localizare: de exemplu, meningiomele pot provoca crize convulsive, tulburări de vedere sau slăbiciune în brațe/picioare, iar ependimoamele pot duce la dureri de spate, amorțeli sau paralizii la nivelul membrelor. Uneori, primele indicii ale NF2 pot fi anomalii oculare – cataractă precoce (opacifierea cristalinului) la vârste tinere, chiar în copilărie, sau retinopatie (modificări la nivelul retinei). De asemenea, schwanoamele pe alți nervi cranieni (ex. nervul facial, trigemen) pot apărea, cauzând pareza facială (slăbiciune a mușchilor feței), nevralgii faciale sau amorțeli ale feței. În rezumat, NF2 se manifestă printr-o combinație de simptome neurologice: hipoacuzie/surditate neurosenzorială, tinitus, dezechilibru, vertij, cefalee, amorțeală sau slăbiciune în extremități, paralizie facială și tulburări de vedere – magnitudinea acestor probleme depinzând de mărimea și numărul tumorilor dezvoltate.

Schwannomatoza are ca trăsătură principală durerea cronică severă, adesea localizată în zonele în care se dezvoltă schwanoamele pe nervii periferici. Durerea poate fi disproporționată față de dimensiunea tumorilor – uneori pacienții resimt dureri intense într-o regiune, chiar dacă imaginile arată doar schwanoame mici sau chiar niciunul vizibil în acel loc. Această durere neuropatică cronică, care poate fi dificil de controlat, este adesea simptomul care conduce la diagnostic în schwannomatoză. Alte simptome depind de nervii afectați de schwanoame: pot surveni amorțeli, furnicături sau slăbiciune musculară într-un membru dacă sunt implicați nervii periferici ai mâinilor sau picioarelor, ori dureri de spate și deficite motorii dacă sunt afectate rădăcinile nervilor spinali. Schwanoamele pot comprima de asemenea nervii senzitiv și motor, provocând pierderea sensibilității sau paralizie în zona deservită de nervul respectiv. Dacă apar schwanoame și pe nervi cranieni (ex. nervul trigemen), pot cauza dureri faciale sau alte simptome neurologice (nevralgii). Important: spre deosebire de NF2, pacienții cu schwannomatoză nu dezvoltă tumori pe nervul vestibular (urechea internă) – prin definiție, absența schwanoamelor vestibulare la examenul RMN este un criteriu major pentru diagnosticul de schwannomatozăaans.org. Așadar, auzul rămâne normal în schwannomatoză, iar echilibrul nu este direct afectat (decât dacă un schwanom comprima, de exemplu, măduva cervicală). În aproximativ o treime din cazuri, schwanoamele pot fi limitate la o singură regiune a corpului – se vorbește de schwannomatoză segmentară (de exemplu, tumori doar la un braț, un picior sau pe o anumită porțiune a coloanei vertebrale)aans.org. Aceasta poate duce la simptome regionale (de exemplu durere și slăbiciune doar într-un braț). În general, însă, pacienții cu schwannomatoză nu prezintă semne cutanate evidente (nu au pete café-au-lait multiple, nici pistrui axilari caracteristici NF1) și nici tumorile nu sunt vizibile extern, astfel că diagnosticul poate fi mai dificil și adesea necesită corelarea durerii clinice cu investigații imagistice adecvate.

Cauze și factori de risc

Toate tipurile de neurofibromatoză au o cauză genetică, fiind determinate de mutații la nivelul unor gene supresoare tumorale (gene care, în mod normal, controlează creșterea celulară). Atât NF1, cât și NF2 și schwannomatoza au tipar de transmitere autozomal dominant: o singură copie mutată a genei (moștenită de la un părinte afectat) este suficientă pentru a cauza boala. Astfel, riscul de transmitere de la un părinte cu NF1 sau NF2 către fiecare copil este de 50%aans.org. Totuși, un aspect important este că mutațiile de novo (spontane) sunt comune: aproximativ 50% din persoanele cu NF1 sau NF2 au mutația apărută la ei pentru prima dată (nu au părinți afectați)aans.org. În cazul schwannomatozei, proporția cazurilor sporadice este și mai mare (~85%)aans.org. Aceasta înseamnă că, deși boala se poate transmite familial, mulți pacienți sunt primul caz din familie. Nu există factori de mediu cunoscuți care să declanșeze NF – apariția mutației genetice este, pe cât știm astăzi, aleatorie, nefiind legată de alimentație, expunere la toxine sau alte elemente din stilul de viațăaans.org.

La nivel molecular, NF1 este cauzată de mutații în gena NF1 de pe cromozomul 17q11.2. Gena NF1 codifică proteina neurofibromină, un supresor tumoral care ajută la reglarea creșterii celulare prin inhibarea unor căi de semnalizare (Ras/MAPK și PI3K/mTOR) implicate în proliferare. Mutațiile NF1 duc la pierderea funcției neurofibrominei, permițând celulelor (în special celulele Schwann și alte celule nervoase) să se dividă necontrolat și să formeze neurofibroame. Până în prezent au fost identificate câteva mii de mutații diferite ale genei NF1 în rândul pacienților, ceea ce explică și variabilitatea mare a manifestărilor clinice (heterogenitate alelică). De exemplu, unele mutații sunt asociate cu forme mai ușoare, altele cu forme mai severe de NF1. Notă: NF1 fiind o genă mare, testele genetice examinează de obicei mutații cunoscute („țintite”) și nu întreg genomul, însă tehnologiile moderne de secvențiere (NGS) au accelerat confirmarea genetică a diagnosticului.

NF2 este cauzată de mutații ale genei NF2 (localizată pe cromozomul 22q12), care codifică proteina merlin (cunoscută și ca schwannomin). Merlin are rol de supresor tumoral, fiind implicată în structura membranei celulare și în semnalizarea care controlează ciclul celular – reglează căi precum PI3K/AKT și Raf/MEK/ERK, prevenind formarea tumorilor. Când gena NF2 este mutată, celulele Schwann (celulele care învelesc nervii) proliferează excesiv, ducând la apariția schwanoamelor. Similar cu NF1, ~50% din cazurile de NF2 rezultă din mutații spontane ale genei (fără ca părinții să aibă boala)aans.org. Cei care au mutația o pot transmite urmașilor în manieră autozomal dominantă.

Schwannomatoza are o cauzalitate genetică mai complexă. La baza multor cazuri stau mutații care inactivează gene tumorale supresoare precum SMARCB1 (situată pe cromozomul 22) și LZTR1 (cromozom 22), identificate ca fiind implicate în majoritatea pacienților cu schwannomatoză familială sau confirmată genetic. Aceste gene codifică proteine ce reglează diviziunea celulară, iar mutațiile lor predispun la formarea multiplelor schwanoame. Cu toate acestea, în aproximativ 85% din cazuri nu se identifică o mutație moștenită clară – mutațiile pot fi mosaicale (prezente doar într-o parte din celulele corpului) sau pot implica alte mecanisme genetice încă neelucidateaans.org. În context familial, ~15% din pacienți au schwannomatoză moștenită, deseori legată de mutații SMARCB1 sau LZTR1 transmise de la un părinteaans.org. Un fapt distinctiv este că, în cazurile sporadice, mutația poate apărea după concepție (mosaicism), astfel încât unele țesuturi ale corpului au gena mutantă iar altele nu – acesta e motivul pentru care un test genetic obișnuit (de exemplu din sânge) poate ieși negativ la un pacient cu schwannomatoză mosaică. Nu există factori externi cunoscuți care să precipite apariția schwannomatozei, dat fiind că mutațiile par să apară aleatoriu.

În concluzie, principalul factor de risc pentru neurofibromatoză este antecedentul familial de boală (părinți sau bunici afectați). O persoană care are un părinte cu NF1 sau NF2 are 50% șanse să moștenească mutația și deci boalaaans.org. În absența unui istoric familial, apariția bolii este rezultatul unei mutații genetice noi, improbabil de prevenit sau anticipat. Nu s-au identificat până acum factori de mediu sau comportamentali care să crească susceptibilitatea de a dezvolta spontan NF. Cu toate că radiațiile ionizante pot teoretic favoriza mutațiile, incidența ridicată de mutații de novo în NF1/NF2 pare mai degrabă legată de mărimea genelor și de ratele intrinseci de mutație decât de expuneri specifice.

Localizarea tipică a leziunilor

Tiparul de localizare a tumorilor diferă între NF1, NF2 și schwannomatoză, reflectând țesuturile unde genele afectate își exercită rolul:

•           În NF1, tumorile caracteristice – neurofibroamele – apar pe nervii periferici, de cele mai multe ori la nivel cutanat sau subcutanat. Neurofibroamele cutanate se prezintă ca noduli moi la suprafața pielii (așa cum se vede în Figura 2), dispuși oriunde pe corp, dar mai ales pe trunchi, membre și față. Există și neurofibroame plexiforme, care sunt leziuni mai difuze, extinse de-a lungul unui trunchi nervos principal și înrădăcinate în țesuturile profunde (de exemplu, de-a lungul plexului brahial sau lombosacral, ori în jurul orbitei). Neurofibroamele plexiforme pot cauza deformări ale segmentelor respective (de ex. hipertrofie locală, noduli voluminoși pendulanți) și uneori pot fi prezente încă de la naștere. În NF1, tumorile pot fi practic localizate oriunde există nervi: pe nervi spinali (în apropierea coloanei vertebrale), pe nervi cranieni (de exemplu, unii pacienți dezvoltă neurofibroame pe nervii cranieni V sau VII), precum și în organe interne (mai rar, plexiformele pot afecta organe ca inima, stomacul etc. prin infiltrarea plexurilor nervoase aferente). De asemenea, NF1 se asociază cu risc de tumori gliale ale sistemului nervos central: un exemplu este gliomul de nerv optic (tumoră cerebrală benignă pe tractul optic) care apare la copii și poate compromite vederea. Un alt risc, deși rar, este transformarea malignă a neurofibromului – așa-numita tumoră malignă a tecii nervoase periferice (MPNST), care apare la <10% dintre pacienți NF1 de obicei dintr-un neurofibrom plexiform preexistent. MPNST-urile sunt cancere agresive ale nervilor periferici și reprezintă principala cauză de mortalitate legată de NF1. În plus, studiile au arătat un risc crescut în NF1 și pentru alte tipuri de cancer: de exemplu, feocromocitom (tumoră a glandei suprarenale), anumite forme de leucemie sau tumori cerebrale (altele decât gliomul optic), deși aceste complicații rămân relativ rare. În ansamblu, localizarea tipică a leziunilor NF1 este cutanată și subcutanată (tumori vizibile pe piele), dar și nervii adânci ai corpului pot fi afectați. (Acest lucru impune adesea investigații imagistice pentru a evalua extensia internă a bolii, mai ales în prezența neurofibroamelor plexiforme mari.)
•           În NF2, tumorile se dezvoltă cu predilecție în sistemul nervos central – în special la nivelul nervilor cranieni VIII (vestibulocohleari), unde apar schwanoamele vestibulare bilaterale (acoustic neuroma stâng și drept). Acesta este considerat un semn patognomonic pentru NF2 (prezența unui schwanom pe ambii nervi auditivi la un pacient este, practic, diagnosticul de NF2 până la proba contrarie). Pe lângă aceste localizări, NF2 este caracterizată de o tendință de a dezvolta tumori intracraniene multiple: meningiome (tumori benigne ale învelișului creierului și măduvei) apar la peste jumătate dintre pacienții NF2, putând fi localizate oriunde la nivel cerebral sau de-a lungul coloanei vertebrale. Pacienții pot avea meningiome unice sau multiple, în diferite zone (convexitate cerebrală, planșeu cranian, canal spinal etc.). De asemenea, pot apărea ependimoame în canalul spinal (tumori ale celulelor ependimare ce căptușesc măduva) – ~20% din pacienții NF2 prezintă ependimoame intramedulare, de obicei la nivelul măduvei cervicale sau toracale. NF2 mai poate asocia schwanoame pe alți nervi cranieni (ex. schwanom de trigemen sau schwanom de facial, care pot cauza nevralgii sau pareză facială) și schwanoame spinale pe rădăcinile nervilor medulari (dând dureri radiculare, amorțeli, slăbiciuni în membre). Chiar și nervii periferici pot fi afectați de schwanoame în NF2 – deși mai rar și în număr mai mic comparativ cu schwannomatoza, unii pacienți NF2 dezvoltă schwanoame subcutanate sau dermice pe membre sau trunchi. Astfel, localizarea tipică în NF2 include: un schwanom pe fiecare nerv vestibular, adesea în unghiul ponto-cerebelos (zona unde nervul auditiv intră în trunchiul cerebral), adesea extinzându-se din conductul auditiv intern spre cerebe lradiopaedia.org; multiple meningiome intracraniene (de ex. la nivelul convexității cerebrale, planului sfenoidal, falx cerebral, foramen magnum) și meningiome spinale; ependimoame intramedulare (în măduvă); plus eventualele schwanoame pe alți nervi. Din cauza acestei distribuții, NF2 se mai numește și sindrom MISME (Multiple Inherited Schwannomas, Meningiomas, and Ependymomas – schwanoame, meningiome și ependimoame multiple moștenite).
•           În schwannomatoză, leziunile tumorale sunt reprezentate de schwanoame multiple localizate în principal pe nervii periferici ai membrelor și trunchiului, precum și pe rădăcinile nervilor spinali. Practic, schwanoamele pot apărea pe aproape orice nerv periferic (nervi ai brațelor, ai picioarelor, ai peretelui toracic sau abdominal, nervi cranieni non-vestibulari etc.). Este însă definitoriu că schwanoamele vestibulare (nerv VIII) nu apar – un criteriu de diagnostic al schwannomatozei este absența tumorilor pe nervul vestibular la RMN, altfel diagnosticul s-ar încadra la NF2aans.org. Prin urmare, localizarea tipică este extracraniană, exceptând eventual schwanoame pe nervii cranieni V (trigemeni) sau VII (faciali) care pot fi întâlnite, dar acestea sunt situate în afara trunchiului cerebral. Schwanoamele spinale (pe rădăcini dorsale) sunt destul de frecvente în schwannomatoză, putând provoca dureri de spate sau simptome radiculare pe traiectul unui nerv. Aproximativ 30% dintre pacienți prezintă o distribuție segmentară a tumorilor – adică toate schwanoamele sunt limitate la o anumită zonă a corpului (de exemplu doar pe nervii unui braț sau doar pe o jumătate a trunchiului)aans.org. Acest fapt sugerează adesea un mozaicism (mutația e prezentă doar în celulele din acea regiune a corpului). Organele interne sunt rareori afectate direct de schwanoame, deoarece nervii periferici viscerali sunt mai puțin implicați; totuși, durerea resimțită poate fi viscerală (de ex. dureri abdominale dacă schwanoamele afectează plexul lombar). Leziuni cutanate: spre deosebire de NF1, pacienții cu schwannomatoză nu prezintă neurofibroame dermice difuze și, în general, nu au pete café-au-lait multiple sau pistrui axilari (pot exista poate 1-2 pete cafe-au-lait, dar nu ating criteriul pentru NF1). Uneori, un schwanom periferic poate fi palpabil sub piele ca un nodul ferm, sensibil la atingere, dar de cele mai multe ori tumorile nu sunt vizibile extern. Astfel, localizarea leziunilor în schwannomatoză este mai puțin evidentă clinic și adesea necesită investigații imagistice țintite de-a lungul traiectelor nervoase dureroase pentru a identifica tumorile. Per ansamblu, schwannomatoza se limitează la nervii periferici și spinali, fără implicarea nervilor auditivi și fără afectare cerebrală extensivă, ceea ce o deosebește de NF2.

Metode de diagnostic (imagistică, genetică, clinică)

Diagnosticul neurofibromatozei se bazează pe triada: evaluare clinică (identificarea semnelor caracteristice), investigații imagistice (pentru vizualizarea tumorilor interne) și, în multe cazuri, testare genetică (pentru confirmarea mutației și consiliere familială).

Diagnostic clinic: Medicii folosesc criterii clinice bine stabilite pentru a diagnostica NF1 și NF2, întrucât aceste boli au semne fizice distinctive. De exemplu, criteriile NIH pentru NF1 (Neurofibromatoza tip 1) cer prezența a cel puțin 2 elemente dintr-o listă ce include: șase sau mai multe pete café-au-lait pe piele (cu diametrul >5 mm la copii sau >15 mm la adulți), două sau mai multe neurofibroame de orice tip (sau cel puțin un neurofibrom plexiform), pistrui pigmentați în zona axilei sau inghinal (semnul Crowe), doi sau mai mulți noduli Lisch (pe iris) detectați la examenul ocular, gliom al nervului optic, o leziune osoasă tipică (de exemplu displazie de sfenoid sau pseudartroză tibială) sau un părinte de gradul I cu NF1 diagnosticat conform criteriiloraans.orgaans.org. Identificarea oricăror două dintre aceste manifestări stabilește diagnosticul clinic de NF1. În practică, la un copil cu pete café-au-lait multiple și un părinte afectat, diagnosticul poate fi pus chiar înainte de apariția neurofibroamelor.

Pentru NF2, criteriile clinice clasice includ prezența schwanoamelor vestibulare bilaterale evidențiate imagistic (criteriu suficient de unul singur, considerat patognomonic)aans.org. În absența acestei constatări (de exemplu la un tânăr cu o singură tumoră vestibulară), diagnosticul de NF2 poate fi susținut de: istoric familial de NF2 (rudă de gradul I cu NF2) și fie un schwanom vestibular unilateral, fie două sau mai multe tumori din următoarele: meningiom, schwanom (pe alt nerv cranian, spinal sau periferic), gliom cerebral, ependimom sau cataractă subcapsulară posterioară juvenilăaans.org. Cu alte cuvinte, dacă un pacient are un părinte cu NF2 și prezintă de exemplu un meningiom și un schwanom pe nervul median, acest tablou ar îndeplini criteriile probabile pentru NF2 chiar înainte de apariția unei tumori vestibulare. Noile criterii (2022) pentru NF2 iau în considerare și rezultatele testării genetice și prezența mozaicismului, redenumind boala ca “NF2-related schwannomatosis”, însă pentru pacient aceste detalii sunt mai puțin relevante – important de știut e că diagnosticul NF2 necesită adesea coroborarea semnelor clinice cu investigațiile imagistice, mai ales RMN (vezi mai jos).

Schwannomatoza este adesea un diagnostic de excludere, întrucât trebuie mai întâi eliminată posibilitatea NF2. În general, criteriile impun: vârsta peste 30 de ani, două sau mai multe schwanoame confirmate (dintre care cel puțin unul dovedit prin biopsie), fără evidență de schwanoame vestibulare la RMN și fără mutație NF2 identificată geneticaans.org. La pacienții sub 30 de ani, diagnosticul se poate lua în considerare dacă există multiple schwanoame și testele genetice confirmă o mutație patogenă în SMARCB1 sau LZTR1 (gene asociate cu schwannomatoză) în absența unei mutații NF2. De asemenea, prezenta unui schwanom patologic confirmat + o rudă de gradul I care îndeplinește criteriile de mai sus este suficientă pentru diagnosticaans.org. În practică, un pacient tânăr cu dureri inexplicabile și schwanoame multiple la RMN, dar cu nervii auditivi normali, va fi investigat genetic: dacă nu se găsește mutație NF2, dar se detectează o mutație SMARCB1/LZTR1, se confirmă schwannomatoza. Cum manifestările schwannomatozei (durere cronică, schwanoame periferice) pot mima alte afecțiuni, uneori durează până la stabilirea diagnosticului. Este esențială evaluarea de către o echipă cu experiență în bolile neurocutanate pentru un diagnostic corect.

Imagistica medicală are un rol central în diagnosticarea și monitorizarea neurofibromatozelor, în special pentru NF2 și schwannomatoză (unde multe tumori nu sunt vizibile la suprafață). Rezonanța magnetică (RMN) este investigația de elecție, datorită capacității de a vizualiza țesuturile nervoase și tumori mici. În NF1, imagistica (RMN/CT) poate evidenția neurofibroamele plexiforme profunde, extensia lor și relația cu organele adiacente – de exemplu, un RMN cerebral poate detecta un gliom optic, iar un RMN spinal poate arăta neurofibroame paravertebrale sau scolioza. Totuși, în NF1 nu este întotdeauna necesar RMN-ul pentru diagnostic (dacă semnele clinice sunt evidente), fiind folosit mai mult pentru evaluarea complicațiilor sau a durerilor inexplicabile. În NF2, RMN-ul este adesea decisiv: un RMN cerebral cu contrast va arăta schwanoamele vestibulare (de obicei ca mase bine delimitate, intens captante de contrast, la nivelul unghiului ponto-cerebelos și în conductul auditiv intern) radiopaedia.org. De asemenea, RMN-ul cerebral și spinal pot identifica meningiome multiple (îngroșări meningeale nodulare cu contrast) și ependimoame (leziuni intramedulare). Este recomandat ca pacienții cu suspiciune de NF2 să efectueze RMN cerebral și al întregii coloane vertebrale, deoarece NF2 poate genera tumori de la nivel cerebral până la sacral. Schwannomatoza necesită și ea imagistică de înaltă rezoluție: RMN al coloanei vertebrale (dacă există dureri de spate) pentru a căuta schwanoame spinale, RMN al plexurilor nervoase sau al membrelor unde pacientul acuză durere, și eventual ecografie sau CT pentru a evalua tumori periferice superficiale. Un RMN cerebral este de regulă efectuat inițial pentru a exclude schwanoame vestibulare – un RMN normal al urechii interne (âangulopontin?), alături de prezența de schwanoame periferice confirmate, orientează spre schwannomatozăaans.org. În plus, radiografiile pot fi utile în NF1 pentru evidențierea anomaliilor osoase (scolioză, displazii), iar ultrasunetele pot detecta neurofibroame subcutanate. Pentru localizarea precisă a tumorilor ce cauzează durere neuropată, uneori se recurge la electromiografie (EMG) și studii de conducere nervoasă, corelate apoi cu imagistica. Per total, imagistica este indispensabilă: în NF2 și schwannomatoză, diagnosticul nu poate fi confirmat fără vizualizarea tumorilor pe RMN, iar în NF1 ajută la monitorizarea complicațiilor interne (de exemplu, creșterea unui neurofibrom plexiform care ar putea comprima căile respiratorii).

Testarea genetică a revoluționat confirmarea diagnosticului, mai ales la copiii mici sau în cazurile cu manifestări atipice. Sunt disponibile teste ADN pentru identificarea mutațiilor în genele NF1, NF2, SMARCB1 și LZTR1. Analiza genetică se poate face dintr-o probă de sânge (pentru a detecta mutația germinală transmisă) și are o rată de detecție destul de bună: peste 95% din mutațiile NF1 și NF2 pot fi identificate prin secvențiere genică completă și alte tehnici moleculare. Un rezultat genetic pozitiv (o mutație patogenă găsită) poate confirma clar diagnosticul și este util pentru screeningul altor membri ai familiei. De exemplu, dacă un părinte cu NF1 are o mutație cunoscută, copiii pot fi testați la naștere pentru acea mutație. De asemenea, în familiile cu NF2, rudele pot afla dacă poartă mutația și au risc de boală (chiar înainte de a dezvolta tumori). Testarea prenatală este disponibilă: dacă mutația exactă din familie este cunoscută, se poate face amniocenteză sau biopsie de vilozități coriale în sarcină pentru a vedea dacă fătul a moștenit-o. De menționat că, în cazul mosaicismului, testul genetic din sânge poate ieși negativ chiar dacă pacientul are boala (mutația poate lipsi din celulele sanguine dar să fie prezentă în alte țesuturi). De aceea, un rezultat negativ nu exclude complet NF dacă semnele clinice o sugerează – în special în NF2 mosaic sau schwannomatoză mosaică. Pentru acestea, uneori sunt necesare teste pe țesut tumoral (ADN extras dintr-un schwanom) care pot evidenția mutația mozaicală. Genetica moleculară mai permite și diferențierea NF2 de schwannomatoză: identificarea unei mutații NF2 în sânge sau în tumori confirmă diagnosticul NF2 (inclusiv formele mosaic), pe când absența unei mutații NF2 concomitent cu prezența unei mutații SMARCB1 sau LZTR1 sugerează schwannomatoză. În plus, testele genetice au valoare de cercetare: descoperirea multor mutații permite corelarea lor cu fenotipul (forme mai ușoare sau severe) și dezvoltarea de terapii țintite. Pentru pacient, principalul beneficiu al diagnosticului genetic este certitudinea (mai ales la cei cu manifestări limitate) și oportunitatea de consiliere genetică – de exemplu, cuplurile în care unul are NF pot lua decizii informate privind riscurile pentru copii, eventual optând pentru diagnostic genetic preimplantator.

Opțiuni de tratament actuale pentru neurofibromatoză (chirurgical, farmacologic)

În prezent, nu există un tratament curativ care să vindece complet neurofibromatoza sau să prevină apariția de noi tumoriaans.org. Managementul acestor boli este personalizat și orientat spre controlul simptomelor, îndepărtarea sau reducerea tumorilor problematice și prevenirea/ tratarea complicațiilor. Abordarea terapeutică este multidisciplinară, implicând neurochirurgi, neurologi, ORL-iști, oftalmologi, specialiști în durere, geneticieni și alți profesioniști, pentru a oferi îngrijiri cuprinzătoare pacientului.

Tratament chirurgical: Chirurgia este adesea principala opțiune de tratament atunci când o tumoră cauzează simptome severe sau riscă să producă complicații grave. Intervențiile chirurgicale au scopul de a îndepărta total sau parțial tumorile, ameliorând astfel compresia nervilor sau a altor structuri. În NF1, excizia chirurgicală a neurofibroamelor cutanate sau plexiforme poate fi indicată din motive estetice (pentru îmbunătățirea aspectului pielii) sau funcționale (dacă un neurofibrom apasă pe un nerv motor, cauzând deficit, sau dacă un plexiform pune în pericol funcția unui organ). Totuși, neurofibroamele plexiforme au adesea caracter infiltrativ și nu pot fi complet rezecate fără afectarea țesuturilor din jur; în plus, chiar și după rezecții aparent complete, există un risc ridicat de recurență (tumora poate crește la loc în timp). Din acest motiv, chirurgia în NF1 se concentrează pe leziunile accesibile și deranjante, evitând intervențiile extinse care ar putea genera leziuni neurologice sau deformări suplimentare. În NF2, neurochirurgia are un rol central: îndepărtarea microchirurgicală a schwanoamelor vestibulare se realizează adesea pentru a preveni compresia trunchiului cerebral (care poate fi fatală dacă tumorile cresc foarte mult) și pentru a păstra pe cât posibil funcția nervilor cranieni. Există mai multe abordări chirurgicale (retrosigmoid, translabirintic, fosa mijlocie), iar alegerea depinde de mărimea tumorii și starea auzului – uneori se încearcă ”chirurgie de prezervare a auzului” dacă tumora e mică și auzul încă bun, deși nu întotdeauna reușește păstrarea funcției auditive. Chirurgia vestibulară comportă riscul de a distruge nervul auditiv, ceea ce duce la surditate ireversibilă pe partea respectivă, precum și riscul de paralizie facială (prin afectarea nervului VII) sau alte complicații, motiv pentru care decizia de a opera se ia cu mare atenție, evaluând raportul risc-beneficiuaans.org. Adesea, dacă tumorile vestibulare sunt mici și auzul este încă relativ bun, se preferă monitorizarea prin RMN periodic până când creșterea tumorii sau scăderea auzului justifică intervenția. Pe lângă schwanoame vestibulare, în NF2 se efectuează intervenții și pentru meningiome sau ependimoame dacă acestea produc simptome (de exemplu, un meningiom cerebral care determină hipertensiune intracraniană sau un ependimom care cauzează deficite medulare). Ca și în NF1, se urmărește rezecția completă a tumorilor dacă posibil, însă se acceptă și rezecții subtotale dacă astfel se pot evita leziuni neurologice majore (uneori se lasă o mică porțiune de tumoră atasată de structuri critice, urmând a fi supravegheată). Schwannomatoza implică deseori intervenții chirurgicale pentru controlul durerii: excizia schwanoamelor de pe nervii periferici poate aduce alinare atunci când o tumoră identificată explică durerea severă a pacientului. Chirurgia periferică este, în general, mai ușoară decât cea craniană, însă și aici trebuie menajat nervul – de regulă se enuclează schwanoamele (care sunt de obicei bine delimitate în interiorul tecii nervului) cu atenție pentru a nu secționa fibrele nervoase. Aceasta poate ameliora spectaculos durerea neuropată localizată. Totuși, ca orice intervenție, există riscul de deficit neurologic postoperator (de exemplu amorțeli permanente în teritoriul nervului operat, dacă unele fibre sunt lezate). De asemenea, pot apărea noi schwanoame în timp, deci uneori operația rezolvă doar temporar problema. Radioterapia (în special radiochirurgia stereotactică, ex. Gamma Knife) este folosită ca alternativă sau adjuvant al chirurgiei în NF2: pentru schwanoame vestibulare de dimensiuni moderate, radiochirurgia poate opri creșterea tumorii și uneori chiar micșora volumul, cu o rată de control tumoral ~95% la 5 ani en.wikipedia.orgen.wikipedia.org. Avantajul este evitarea unei operații pe creier, însă dezavantajul este că nervul rămâne în continuare comprimat de tumoarea iradiată (dacă nu se micșorează semnificativ), iar efectul asupra auzului nu este garantat (mulți pacienți oricum își pierd auzul în timp). Mai mult, la pacienții NF2, radiochirurgia comportă un risc teoretic mai mare de inducere a altor tumori în decurs de decenii (față de pacienții cu schwanoame sporadice), deși acest risc este mic (poate ușor peste 1%) en.wikipedia.org. Radioterapia poate fi folosită și pentru meningiome sau schwanoame spinale, dacă cresc și devin simptomatice, la pacienți care nu sunt candidați buni pentru chirurgie. În toate situațiile, tratamentul chirurgical sau radioterapic trebuie evaluat individual, ținând cont de starea pacientului și de preferințele sale. Este important de reținut că oricare dintre aceste intervenții – deși tratează o tumoră existentă – nu previn apariția altor tumori noi (date fiind mutațiile genetice, alți nervi pot dezvolta tumori ulterior). Din acest motiv, pacienții necesită urmărire pe termen lung chiar și după tratamente de succes, pentru a monitoriza eventuala apariție a altor leziuni.

Tratament medicamentos: Nu există în prezent medicamente care să vindece neurofibromatoza sau să oprească definitiv formarea tumorilor. Totuși, există terapii medicamentoase menite să controleze anumite aspecte ale bolii. O componentă esențială este tratamentul simptomatic: de exemplu, medicația antialgică joacă un rol major, în special pentru pacienții cu durere cronică. Se folosesc analgezice clasice (precum antiinflamatoare nesteroidiene sau opioide ușoare) și adesea medicamente pentru durerea neuropată – cum ar fi gabapentin, pregabalin sau antidepresive triciclice – pentru a ameliora senzațiile dureroase cauzate de afectarea nervilor. În schwannomatoză, managementul durerii cronice este adesea provocator și poate necesita o combinație de medicamente, fizioterapie și proceduri intervenționale (blocuri nervoase). Pentru NF1, până de curând tratamentele medicamentoase erau doar de suport (ex. atenolol sau inhibitori ECA pentru hipertensiunea indusă de stenoză de arteră renală, medicație pentru ADHD la copiii cu tulburări de atenție etc.). Un progres major a survenit în 2020, când s-a aprobat prima terapie țintită pentru neurofibroame plexiforme: selumetinib, un inhibitor de MEK, care s-a dovedit capabil să micșoreze (în medie cu ~30%) unele plexiforme inoperabile la copii și să îmbunătățească simptomele asociate. Selumetinib (Koselugo) este aprobat de FDA pentru pacienți pediatrici ≥2 ani cu NF1 și neurofibroame plexiforme simptomatice și a reprezentat o piatră de hotar, dovedind că terapiile moleculare pot influența evoluția tumorilor din NF1. Deși la adult nu este încă o indicație formală, studiile clinice sugerează efecte similare și la pacienții adulți, iar alte medicamente din aceeași clasă (inhibitori de MEK precum mirdametinib, trametinib) sunt investigate. În plus, pentru NF1 au fost testate o serie de terapii țintite în studii clinice: de la inhibitori de farnesil-transferază (tipifarnib), la inhibitori mTOR (sirolimus, everolimus), interferon pegilat alfa-2b, imatinib și altele, cu rezultate variabile. Multe dintre aceste medicamente vizează căile celulare hiperactive datorită lipsei neurofibrominei (de exemplu, calea Ras/RAF/MEK/ERK sau PI3K/AKT/mTOR) și, deși niciunul nu a devenit de rutină (în afara selumetinib), cercetarea continuă intens. Pentru NF2, tot mai mult se experimentează tratamente medicamentoase menite să încetinească creșterea schwanoamelor vestibulare și să mențină auzul. Un medicament deja folosit frecvent off-label este bevacizumab, un anticorp anti-VEGF (factor de creștere endotelial) care inhibă angiogeneza. Studiile au arătat că bevacizumab poate determina reducerea dimensiunii schwanoamelor vestibulare și îmbunătățirea auzului la aproximativ 36% dintre pacienții cu NF2 tratați. În unele cazuri, pacienții care își pierdeau auzul l-au recăpătat parțial sub terapie, permițând amânarea unei intervenții chirurgicale. Din păcate, efectele nu sunt permanente – la întreruperea tratamentului tumorile pot reîncepe să crească – și medicamentul are costuri și posibile efecte adverse semnificative (hipertensiune, proteine în urină, risc de sângerare). Totuși, bevacizumab este considerat o opțiune valoroasă pentru pacienții NF2 cu schwanoame progresive și pierdere de auz, mai ales când chirurgia nu este fezabilă. Alte terapii în studiu pentru NF2 includ inhibitori ai căilor de semnalizare implicate de mutația merlin (de ex. inhibitori de FAK, de mTORC1/2, inhibitori HDAC precum AR-42, etc.). Rezultate promițătoare vin și dintr-un trial recent cu brigatinib (un inhibitor de kinază ALK/ROS1 folosit în cancerul pulmonar) la pacienți cu NF2: s-au raportat resorbții tumorale (scăderea volumului) la multiple tipuri de tumori (schwanoame, meningiome) și o ameliorare clinică, ceea ce sugerează o posibilă terapie emergentă pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Aceste medicamente sunt însă încă experimentale. Pe lângă terapiile anticanceroase, nu trebuie uitate medicamentele adjuvante: de exemplu, în NF2, pacienții pot necesita steroizi pe termen scurt pentru edem cerebral din cauza tumorilor, sau medicație anticonvulsivantă dacă există crize epileptice (de la meningiome). În NF1, inhibitorii de hormon de creștere au fost încercați în trecut (fără succes clar) pentru a preveni accelerarea creșterii neurofibroamelor în pubertate. Per total, tratamentul farmacologic actual al NF se concentrează pe ameliorarea simptomelor (durerii, problemelor neurologice) și pe încetinirea creșterii tumorale prin terapii țintite – un domeniu aflat în continuă dezvoltare.

Îngrijirea: Datorită naturii cronice a neurofibromatozei și a impactului larg asupra vieții pacientului, măsurile suportive și reabilitative sunt esențiale pentru menținerea unei bune calități a vieții. O componentă importantă este managementul deficitelor senzoriale: pacienții cu NF2, care adesea își pierd auzul bilateral, pot beneficia de dispozitive auditive precum implantul cochlear (dacă nervul cochlear mai este funcțional parțial) sau, în cazurile de distrugere completă a nervilor auditivi după chirurgie, de implant de trunchi cerebral auditiv (ABI). Acest dispozitiv electronic se plasează direct pe nucleii auditivi din trunchiul cerebral și poate reda pacienților o anumită percepere a sunetelor din mediul înconjurător, îmbunătățind comunicarea (deși nu restabilește auzul normal) southcarolinablues.com. Adaptarea la pierderea auzului presupune și învățarea limbajului semnelor sau utilizarea altor mijloace de comunicare asistivă – aspecte unde terapia logopedică și asistența audiologică sunt utile. Pentru copiii cu NF1 care au dificultăți de învățare sau tulburări de atenție, se recomandă intervenții educaționale specializate, terapie ocupațională și, la nevoie, medicație pentru ADHD, astfel încât acești copii să își atingă potențialul academic. Fizioterapia și kinetoterapia sunt adesea indicate: de exemplu, la pacienții cu scolioză NF1 se vor institui exerciții și bracing (corset) dacă e indicat, iar la cei cu pareze (din lezarea unor nervi periferici în schwannomatoză sau NF2) se fac programe de recuperare motorie. Orice deficit motor (de exemplu slăbiciune într-un membru după o operație pe nerv) trebuie abordat cu terapie fizică pentru a recâștiga forța și coordonarea. Consilierea psihologică și sprijinul psiho-social sunt foarte importante având în vedere încărcătura emoțională a acestor boli. Pacienții cu NF1 pot dezvolta anxietate sau depresie legat de aspectul lor fizic (neurofibroamele cutanate vizibile, deformările) și de stigmatizarea socială La fel, cei cu NF2 pot resimți izolarea datorită surdității instalate, precum și îngrijorare permanentă privind apariția de noi tumori. Studiile arată că peste 60% dintre adulții cu NF1/NF2 prezintă simptome de anxietate sau depresie, iar durerea cronică contribuie major la scăderea calității vieții De aceea, terapia psihologică (individuală sau de grup) și grupurile de suport pentru pacienți pot ameliora reziliența psihică și oferi strategii de adaptare. Organizații precum Children’s Tumor Foundation sau Neurofibromatosis Network pun în legătură pacienți și familii, oferind resurse educative și suport emoțional. Monitorizarea medicală periodică face parte și ea din îngrijirea suportivă: pacienții NF au nevoie de evaluări clinice regulate pentru a surprinde eventualele complicații în stadii timpurii. De exemplu, adulții cu NF1 ar trebui să facă un control medical general anual, cu examinarea pielii (pentru noi leziuni), măsurarea tensiunii arteriale (pentru a depista hipertensiunea dată de feocromocitom sau stenoză de arteră renală) și evaluarea neurologică de bazăaans.org. Pacienții cu NF2 necesită controale ORL periodice (teste de auz) și RMN la intervalele recomandate (vezi secțiunea următoare). Nu în ultimul rând, consilierea genetică este parte a îngrijirii: explicarea riscurilor ereditare și a opțiunilor reproductive (diagnostic prenatal, fertilizare in vitro cu screening embrionar) ajută pacienții să ia decizii informate despre întemeierea unei familii. În concluzie, tratamentul suportiv – de la dispozitive medicale la suport psihologic – are ca scop optimizarea calității vieții, permițând pacienților să facă față provocărilor impuse de boală și să mențină o cât mai bună funcționalitate în viața de zi cu zi.

Prognostic

Evoluția pe termen lung (prognosticul) în neurofibromatoză depinde mult de tipul bolii și de severitatea manifestărilor la fiecare individ. În general, deoarece tumorile sunt benigne, mulți pacienți pot avea o durată de viață relativ apropiată de cea normală, însă complicațiile bolii pot scurta speranța de viață în cazurile severe.

Pentru NF1, studii populaționale au arătat că speranța medie de viață este redusă cu aproximativ 10-15 ani față de media populației generale. Cauzele principale care influențează negativ supraviețuirea în NF1 sunt tumorile maligne (în special transformarea neurofibroamelor plexiforme în tumori maligne ale tecilor nervoase periferice – MPNST) și afecțiunile vasculare (precum stenoza de arteră renală care duce la hipertensiune severă sau anevrismele și stenozele vasculare predispozante la accidente vasculare). În mod particular, MPNST are un prognostic rezervat, cu rate de supraviețuire de ~30-50% la 5 ani, ceea ce justifică importanța supravegherii active a pacienților NF1 pentru detectarea precoce a oricărei suspiciuni de malignizare (ex: neurofibrom plexiform care începe să crească rapid și să doară). Totodată, majoritatea persoanelor cu NF1 nu dezvoltă complicații amenințătoare de viață și pot trăi până la bătrânețe, mai ales dacă urmează îngrijirile recomandate și intervin prompt pentru problemele ce apar. Prognosticul functional în NF1 depinde de numărul și localizarea neurofibroamelor: unii pacienți au doar manifestări cutanate minore și duc o viață normală, pe când alții pot avea dizabilități (de ex. deficite motorii de la tumori plexiforme paravertebrale, orbire la un ochi de la gliom optic sau probleme ortopedice de la scolioză severă). Din fericire, NF1 nu afectează cogniția globală (inteligența) în majoritatea cazurilor – deși pot exista întârzieri de dezvoltare și dificultăți de învățare, cu suport adecvat multe persoane cu NF1 finalizează studiile și au o viață productivă. Un aspect prognostic important în NF1 este variabilitatea enormă: chiar și în cadrul aceleiași familii, unii pot avea forme ușoare, alții forme grave. De aceea, este dificil de prezis evoluția la o vârstă fragedă, necesitând monitorizare în timp.

NF2 are un prognostic mai rezervat comparativ cu NF1, datorită localizării centrale a tumorilor care pot produce complicații neurologice serioase. Speranța medie de viață pentru NF2 este variabil raportată – în literatura mai veche se menționa o vârstă medie de deces în jur de 40-50 de ani, însă cu îmbunătățirea îngrijirii (chirurgie, radiochirurgie, proteze auditive, etc.), mulți pacienți NF2 trăiesc acum până în 60-70 de ani. Evoluția depinde în mare măsură de viteza de creștere a tumorilor și de momentul diagnosticului: dacă tumorile sunt detectate târziu, când deja au produs afectare ireversibilă (de exemplu compresie severă pe trunchiul cerebral), prognosticul este mult mai prost, iar calitatea vieții scade drastic ncbi.nlm.nih.gov. De aceea, depistarea și tratarea la timp (înainte de apariția complicațiilor majore) pot îmbunătăți semnificativ perspectivele. Din punct de vedere al mortalității, complicațiile ce pot pune viața în pericol la NF2 includ: compresia trunchiului cerebral de către schwanoame vestibulare voluminoase (poate duce la hidrocefalie, herniere și deces dacă nu este tratată), complicații chirurgicale (hemoragii, edem cerebral), și în cazuri rare transformarea malignă a unui meningiom sau ependimom post-iradiere. Deși teoretic schwanoamele sunt benigne, există cazuri raportate de schwanom malign (foarte rar) sau degenerare malformativă în neurinom (transformații maligne sunt excepționale). Un studiu epidemiologic arăta că rata de supraviețuire la 10 ani de la diagnostic NF2 era în jur de 85%, scăzând la ~67% la 20 ani, dar acestea sunt medii, iar evoluția fiecărui pacient poate fi diferită. Cu tratamentul modern, multe persoane cu NF2 pot atinge o vârstă înaintată, însă aproape toți vor avea anumite dizabilități (aproape toți pacienții NF2 devin surzi bilateral la un moment dat fie de la boală, fie post-operator; de asemenea, paralizia facială unilaterală sau bilaterală este frecventă, afectând mimica și uneori vederea – prin lagoftalmie). Deficitele motorii apar dacă sunt afectate rădăcini spinale sau dacă se operează tumori medulare. Astfel, prognosticul funcțional în NF2 implică, de regulă, pierderea auzului și unele probleme neurologice, dar cu adaptări și ajutor, pacienții pot duce în continuare o viață independentă. Unii reușesc să muncească (în special în medii adaptate pentru surditate), însă alții, mai ales cei diagnosticați foarte tineri și cu formă severă, pot avea nevoie de suport pe termen lung. Nu în ultimul rând, mozaicismul NF2 are un prognostic mai bun – pacienții mozaici au adesea tumori mai puține și evoluție mai blândă (de exemplu schwanoame vestibulare asimetrice, unilaterale sau mai mici, cu debut la vârste mai mari), trăind adesea aproape normal ca longevitate.

Schwannomatoza are, din perspectiva supraviețuirii, cel mai bun prognostic dintre cele trei tipuri. Aceasta deoarece schwanoamele – deși dureroase – nu afectează organe vitale: nu există risc de compresie de trunchi cerebral (cum e la NF2) și nici predispoziție semnificativă la malignizare. Conform datelor disponibile, speranța de viață în schwannomatoză este normală, pacienții având o longevitate comparabilă cu a populației generale. Desigur, calitatea vieții poate fi serios afectată de durerea cronică și eventualele deficite neurologice, însă boala în sine nu scurtează viața. Majoritatea pacienților cu schwannomatoză rămân fără deficite motorii majore, deoarece tumorile pot fi extirpate înainte de a distruge complet nervii importanți. Principala provocare a prognosticului este gestionarea durerii cronice, care poate necesita tratamente continuu și poate limita capacitatea de muncă sau activitățile zilnice. Un indicator de prognostic în schwannomatoză este gradul de implicare anatomică: formele segmentare (tumori într-o singură regiune) pot fi mai ușor de controlat (prin chirurgie locală), pe când formele difuze (tumori pe nervi multipli, în zone variate) pot fi mai problematice din perspectiva durerii generalizate. De asemenea, prezența mutației SMARCB1 versus LZTR1 poate influența fenotipul – unele studii sugerează că mutațiile LZTR1 ar da forme cu mai puțină durere decât cele SMARCB1, dar datele nu sunt încă concludente.

Calitatea vieții este un aspect crucial pentru pacienții cu neurofibromatoză. Chiar și în absența unor complicații letale, povara fizică și psihologică a acestor boli este semnificativă. Cercetările asupra calității vieții (QoL) arată că adulții cu NF1 și NF2 au scoruri sub media populației la majoritatea domeniilor (fizic, emoțional, social). Factorii care contribuie cel mai mult la scăderea QoL sunt durerea cronică (reportată de ~64% din pacienții NF1 și ~74% din cei NF2 în unele studii) și simptomele de anxietate/depresie (prezente la ~60-68% dintre ei) În NF1, un impact psihologic deosebit îl are percepția aspectului fizic: pacienții care dezvoltă multe neurofibroame vizibile pot suferi de stigmatizare socială, scăderea stimei de sine și retragere socială. S-a constatat că nemulțumirea față de aspectul corpului este un predictor principal al stării de bine mentale la NF1. Prin urmare, sprijinul psihologic și, în anumite cazuri, intervențiile chirurgicale cosmetice (îndepărtarea neurofibroamelor deranjante) pot îmbunătăți considerabil calitatea vieții în NF1. În NF2, pierderea comunicării auditive și nevoia de intervenții repetate pot genera frustrare și depresie – pacienții tineri se confruntă cu adaptarea la surditate bruscă și la incertitudinea privind apariția altor tumori. Totuși, existând comunități de suport și tehnologii asistive (implanturi, limbaj mimico-gestual), mulți reușesc să se reintegreze. Durerea cronică afectează mai ales persoanele cu schwannomatoză și NF2 (datorită schwanoamelor spinale); controlul eficient al durerii se corelează strâns cu o calitate a vieții mai bună. O veste bună este că includerea serviciilor de sănătate mintală și managementului durerii în planul de îngrijire (abordare multidisciplinară) crește semnificativ QoL la acești pacienți . Pentru copii, implicarea timpurie în programe de intervenție educațională (la cei cu NF1) și suport audiologic (la cei cu NF2) le poate îmbunătăți perspectivele de integrare socială și independență ca adulți.

În concluzie, prognosticul variază: mulți pacienți cu NF duc vieți lungi și productive, în special cu ajutor medical adecvat, însă boala implică un parcurs cu multiple provocări. Este esențial ca pacienții și familiile lor să fie informați și sprijiniți pe termen lung. Monitorizarea regulată, intervențiile prompte la complicații și suportul holistic (medical, psihologic, social) pot transforma radical cursul bolii, permițând persoanelor cu neurofibromatoză să atingă un potențial de viață apropiat de normal.

Cercetări recente

Domeniul neurofibromatozei este foarte activ din punct de vedere al cercetării, cu scopul de a găsi tratamente mai eficiente și, eventual, curative. În ultimii ani s-au înregistrat câteva progrese notabile:

•           Terapia moleculară țintită pentru NF1: Un moment istoric a fost aprobarea, în 2020, a selumetinib-ului ca prim medicament specific indicat în neurofibromatoză. Selumetinib, un inhibitor al kinazei MEK1/2, a demonstrat în studii clinice capacitatea de a induce regresia neurofibroamelor plexiforme inoperabile la pacienții pediatrici (rata de răspuns radiologic ~70% cu reducerea tumorii ≥20%). Acest tratament a marcat prima terapie sistemică disponibilă care modifică cursul bolii NF1, deschizând calea și altor medicamente țintite. În prezent, cercetătorii testează și alți inhibitori de MEK – de exemplu, mirdametinib se află în studii clinice de fază II/III la copii și adulți cu NF1, existând speranța extinderii indicației de terapie țintită la mai multe categorii de pacienți. De asemenea, se investighează combinații terapeutice și alți agenți care atacă căile de semnalizare implicate în NF1: inhibitori ai mTOR (ex. everolimus) pentru glioame optice și neurofibroame, imunoterapii (de tipul inhibitorilor de punct de control, dat fiind că MPNST-urile NF1 au frecvent pierderea expresiei NF1 și neoantigene), precum și terapii genice (introducerea genei NF1 funcționale, deocamdată în stadiu preclinic).
•           Noi abordări în NF2: În absența unui medicament aprobat specific NF2, eforturile s-au concentrat pe repurposing – folosirea unor medicamente existente din oncologie pentru a încetini tumorile NF2. Un exemplu recent este brigatinib, un inhibitor de tirozin kinază folosit în cancerul pulmonar ALK pozitiv. În 2023, un studiu pilot publicat în New England Journal of Medicine a raportat rezultate promițătoare cu brigatinib la pacienți cu NF2: s-au observat reduceri semnificative ale volumului tumorilor (schwanoame vestibulare, meningiome și ependimoame) și ameliorări clinice la un grup de pacienți tratați, sugerând că țintirea unor căi moleculare specifice (brigatinib are efect pe kinaza MET, implicată în supraviețuirea celulelor de schwannom) ar putea fi o strategie viabilă pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Acesta este un exemplu de terapie emergentă care necesită confirmare în studii mai mari, dar aduce optimism. De asemenea, studii pe modele animale de NF2 și linii celulare au identificat alți posibili candidați: de pildă, inhibitorii de FAK (focal adhesion kinase) – merlin, proteina deficitară în NF2, reglează adeziunea celulară, iar inhibarea FAK pare să reducă creșterea tumorilor NF2 în experimente; inhibitorii de SMO (Hedgehog pathway) – unele meningiome NF2 ar putea fi sensibile la vismodegib; virusuri oncolitice selectiv pentru celule Schwann transformate; și chiar terapie genică, discutată mai jos. Pe partea de menținere a funcției auditive, se testează implanturi cohleare tot mai performante și stimulatoare intracerebrale, iar un subdomeniu interesant este utilizarea celulelor stem: cercetătorii explorează dacă grefarea de celule stem neuronale modificate ar putea prelua funcția auditivă în absența nervilor, dar aceasta e o viziune pe termen lung.
•           Terapie genică și ARN interferențial: Având în vedere că NF1 și NF2 sunt cauzate de mutații bine definite, se fac pași către corectarea acestor mutații la nivel genomic. Tehnologia CRISPR-Cas9 este investigată în modele de laborator pentru a reactiva genele supresoare tumorale deficitare. În 2024, un articol de sinteză a trecut în revistă progresele și provocările terapiei genice în NF2-related schwannomatosis researchgate.netresearchgate.net, evidențiind posibilitatea folosirii vectorilor virali adeno-asicociați (AAV) pentru a livra o copie funcțională a genei NF2 în celulele Schwann, sau folosirea tehnologiei stop-codon readthrough pentru anumite mutații NF2. Deși aceste idei sunt deocamdată în faze incipiente (teste pe culturi celulare și șoareci), ele reprezintă direcții de cercetare ce ar putea duce, într-un viitor mai îndepărtat, la terapii care să abordeze cauza genetică a NF. Un alt filon este utilizarea ARN-ului interferențial (siRNA) sau antagomiRs pentru a bloca expresia unor gene pro-tumorale secundare (de ex., reducerea nivelului de YAP/TAZ, factori de transcripție supradezvoltați în absența merlin, cu scopul de a încetini creșterea tumorilor NF2).
•           Îmbunătățirea criteriilor de diagnostic și a nomenclaturii: Comunitatea științifică a actualizat recent (în 2021) criteriile de diagnostic pentru NF, luând în considerare descoperirile genetice. Astfel, NF2 și schwannomatoza au acum criterii integrate, iar termenul de “NF2-related schwannomatosis” a fost propus pentru a evidenția suprapunerea fenotipurilor și a evita confuzia cu schwannomatoza genetică non-NF2 ctf.org. Practic, ceea ce înainte se numea NF2 rămâne NF2 (în uz general), dar în cercetare se subliniază că NF2 și schwannomatoza sunt entități înrudite, separate la nivel genetic. Această schimbare de nomenclatură vine odată cu o mai bună înțelegere a bazelor moleculare ale bolii și ajută la îmbunătățirea acurateței diagnostice. În plus, se dezvoltă biomarkeri noi: de pildă, studii asupra exozomilor și ADN-ului tumoral circulant caută să găsească markeri în sânge care să indice creșterea activă a unui neurofibrom sau schwanom, facilitând astfel monitorizarea non-invazivă. Un alt exemplu este identificarea nivelurilor serice de substanțe precum GFAP sau arginină vasopresină corelate cu prezența gliomului optic la copii NF1 – cercetări de acest fel ar putea duce la teste de sânge care să semnaleze complicații.
•           Calitatea vieții și tratamente psiho-sociale: Recunoscând impactul psihologic major, se investesc resurse în cercetarea metodelor de îmbunătățire a rezilienței și a stării psiho-emoționale la pacienții cu NF. Un studiu din 2020 finanțat de Congressionally Directed Medical Research Program a testat un program de mind-body training la pacienți cu NF (NF1, NF2, schwannomatoză) – incluzând tehnici de relaxare, meditație și biofeedback – și a constatat beneficii pe termen lung în scorurile de calitate a vieții fizice și psihologice comparativ cu un grup de contro ljamanetwork.com. Astfel de intervenții, combinate cu tratamentele medicale, pot atenua povara bolii.
•           Noi protocoale de screening și prevenție secundară: Deși nu putem preveni apariția NF la o persoană predispusă genetic, se pot preveni unele complicații prin detectare timpurie. Recent, accentul este pus pe protocoale de supraveghere personalizate: spre exemplu, imagistică anuală IRM la pacienții NF2 în funcție de profilul mutației (unele mutații NF2 trunchiate se corelează cu forme mai severe – deci supraveghere mai frecventă). Pentru NF1, s-au publicat ghiduri actualizate de monitorizare pediatrică (ex. controale oftalmologice la fiecare 6 luni până la 6 ani pentru detectarea precoce a gliomului optic, și screening ecografic renal periodic la adolescenți pentru feocromocitom). Aceste ghiduri de bune practici se bazează pe dovezi clinice și sunt revizuite pe măsură ce apar noi informații. Un alt exemplu este recomandarea de a efectua RMN cerebral de urgență la orice pacient NF2 cu durere de cap persistentă sau modificarea simetrică a simptomelor auditive, chiar dacă ultimul RMN a fost recent, deoarece ar putea semnala o schimbare rapidă (ex. hidrocefalie). Astfel de detalii provin din experiența clinică acumulată și sunt diseminate prin articole de specialitate și rețele de experți (ex. Consorțiul Internațional de Neurofibromatoză).

Privind spre viitor, terapiile emergente cele mai așteptate sunt cele care ar putea bloca inițierea tumorilor înainte ca acestea să provoace probleme. O direcție interesantă este vaccinarea oncoprofactică: de exemplu, dacă s-ar identifica un antigen specific celulelor de schwann transformate, teoretic ar putea fi dezvoltat un vaccin care să antreneze sistemul imunitar să le distrugă precoce. Imunoterapia este încă la început în NF, dar unele studii de laborator sugerează că MPNST-urile NF1 exprimă PD-L1, deci inhibitorii de punct de control ca pembrolizumab ar putea avea rol în boala metastatică. Până când astfel de soluții vor deveni realitate, comunitatea științifică și medicală continuă să colaboreze pentru a testa noi tratamente și a îmbunătăți managementul existent, în beneficiul pacienților cu NF. Progresul din ultimii ani – atât în laborator cât și în clinică – oferă speranță că, în viitorul apropiat, vom dispune de terapii care să controleze și mai eficient aceste boli, transformând NF dintr-o afecțiune cronică grea într-una mult mai ușor de trăit.

Referințe:

1. mdpi.com
   Tamura R, et al. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. IJMS (2021) – Articol de sinteză moleculară și clinică (MDPI).
2. medlineplus.gov
   MedlinePlus (NIH) – Neurofibromatosis Summary și paginile genetice pentru NF1, NF2, Schwannomatosis.
3. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
   Hamoy-Jimenez G, et al. Quality of life in patients with NF1 and NF2. Neuro-Oncology Adv. (2020)
4. pmc.ncbi.nlm.nih.gov
   Nguyen R, et al. Incidence and prevalence of NF1 and NF2: systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis (2023).
5. hopkinsmedicine.org
   Hopkins Medicine – Informații clinice despre Neurofibromatoza tip 2
6. thieme-connect.com
   Studiu despre mutațiile genetice în neurofibromatoză – Thieme Medical Journal