Tipuri și clasificare

MPNST este încadrată în grupa sarcoamelor de părți moi (tumori maligne ale țesuturilor conjunctive). Din punct de vedere etiologic și clinic, se pot distinge mai multe subtipuri de MPNST:

•           Forme asociate cu Neurofibromatoza tip 1 (NF1) – Aproximativ 50% din MPNST apar la pacienți cu NF1, adesea prin transformarea malignă a unui neurofibrom benign preexistent. Aceste cazuri tind să apară la vârste mai tinere (de obicei între 20 și 40 de ani).
•           Forme sporadice – Cazuri care apar la pacienți fără factori predispozanți cunoscuți (fără NF1), de obicei ca tumori unice de novo. Vârsta de prezentare în aceste situații este în medie mai târzie (interval frecvent 30–50 de ani).
•           Forme induse de radiații – Un procent mic de MPNST (<10% din cazuri) se dezvoltă în zone care au fost supuse radioterapiei cu ani în urmă; de exemplu, un pacient tratat cu radiații pentru alt cancer poate dezvolta un MPNST în zona iradiată după 10–20 de animayoclinic.org.

Histopatologic, MPNST este de obicei o tumoră cu celule fusiforme, de grad mare de malignitate. Un subtip particular este tumora Triton, o variantă rară de MPNST care conține și componentă musculară malignă (rabdomiosarcomatoasă) pe lângă cea nervoasă. Tumora Triton are un prognostic foarte rezervat, cu o supraviețuire la 5 ani raportată de doar ~10–15%webpathology.com.

Epidemiologie

MPNST este o neoplazie foarte rară. Incidența sa anuală este estimată la aproximativ 1 caz la 100.000 de persoane în populația generală. Totuși, la pacienții cu neurofibromatoză tip 1 (NF1) riscul este mult mai mare – aproximativ 1 la 3.500, ceea ce reflectă predispoziția genetică din NF1. Per total, aceste tumori reprezintă doar circa 5–10% din totalul sarcoamelor de țesuturi moi pmc.ncbi.nlm.nih.gov, subliniind raritatea lor.

Din punct de vedere demografic, MPNST apare cel mai frecvent la adulții tineri și de vârstă mijlocie (în general între 20 și 50 de ani). Nu există o diferență semnificativă între sexe în privința frecvenței – studiile arată un raport aproape egal bărbați/femei. Aproximativ 25–50% dintre pacienții cu MPNST au și diagnosticul de NF1. Invers, pentru persoanele cu NF1, riscul de a dezvolta pe parcursul vieții un MPNST este estimat la 8–13%.

Simptome

În stadiile incipiente, o tumoră de teacă nervoasă periferică poate fi asimptomatică. Pe măsura ce crește în dimensiuni, tumora începe să afecteze structurile din jur, iar pacientul poate prezenta o serie de simptome locale, dintre care cele mai frecvente sunt:

•           Apariția unei mase palpabile – adesea primul semn este un nodul sau o umflătură sub piele care crește progresiv în timp. Tumora poate fi fermă la atingere și fixată pe traiectul unui nerv periferic.
•           Durere locală persistentă – pe măsura ce tumora comprimă sau invadează țesuturile nervoase, apare durere în zona respectivămayoclinic.org. Durerea poate să se agraveze progresiv și uneori este mai intensă pe timp de noapteojrd.biomedcentral.com.
•           Deficite neurologice – afectarea nervului poate provoca slăbiciune musculară sau dificultăți în mișcarea membrului deservit de acel nervmayoclinic.org. De asemenea, pot surveni tulburări de sensibilitate precum amorțeală sau senzații de furnicături în teritoriul nervos afectat.

În cazuri avansate sau netratate, simptomele pot progresa, iar tumora poate atinge dimensiuni mari, afectând funcțional zona respectivă. Manifestările sistemice (precum scădere în greutate sau stare generală alterată) sunt rare, apărând de obicei doar în situația metastazării sau a recidivelor extinse.

Cauze și factori de risc

Cauza directă a apariției MPNST nu este pe deplin elucidată. În esență, aceste cancere apar atunci când o celulă din teaca unui nerv acumulează modificări (mutații) în materialul genetic (ADN) ce determină proliferarea necontrolată a celulelor și formarea unei tumori maligne mayoclinic.org.

Majoritatea cazurilor apar sporadic, fără un declanșator evident. Totuși, au fost identificați câțiva factori de risc asociați cu o probabilitate crescută de a dezvolta MPNST:

•           Neurofibromatoza tip 1 (NF1) – Această afecțiune genetică ereditară predispune în mod semnificativ la MPNST. Aproximativ jumătate din pacienții cu MPNST au NF1, iar tumorile apar de obicei prin malignizarea unuia dintre neurofibroamele benigne prezente la acești pacienți.
•           Tumori nervoase benigne preexistente – Persoanele care au deja tumori de teacă nervoasă benigne (de exemplu un neurofibrom plexiform) prezintă risc ca aceste tumori să se transforme malign în timp mayoclinic.org. Acest scenariu este întâlnit mai ales în contextul NF1, dar ocazional și la persoane fără NF1 care au neurofibroame izolate.
•           Istoric de radiații – Expunerea anterioară la radioterapie (pentru tratarea altui cancer) poate crește riscul apariției unui MPNST în zona iradiată, după un interval de 10–20 de ani de la tratament mayoclinic.org. Deși cazurile de MPNST post-radiație sunt rare, acest factor este bine documentat ca posibilă cauză.

În afara acestor factori, nu sunt cunoscuți alți factori de mediu sau de stil de viață care să cauzeze direct MPNST. Prin natura lor, aceste tumori rezultă în principal din evenimente genetice aleatorii sau moștenite (cum este mutația NF1), mai degrabă decât din expuneri externe comune.

Localizare frecventă a tumorii

Tumorile maligne de teacă nervoasă periferică pot apărea oriunde există nervi periferici, însă anumite locații sunt mai frecvente. În general, aceste tumori se dezvoltă de preferință de-a lungul nervilor periferici mari din:

•           Membre (brațe și picioare) – O localizare foarte comună este la nivelul membrelor. Nervi mari precum nervul sciatic (în fesă sau coapsă) sau plexul brahial (la umăr) sunt sediile cele mai des întâlnite pentru MPNST. Pacientul poate observa o umflătură adânc în mușchi sau o pierdere de funcție a membrului respectiv din cauza implicării nervului.
•           Trunchi (torace, abdomen, pelvis) – MPNST poate apărea și în zone profunde ale trunchiului, adesea în apropierea rădăcinilor nervoase mari paravertebrale (de exemplu în regiunea coloanei vertebrale, pelvis). Tumorile din aceste zone pot crește semnificativ în dimensiuni înainte de a fi depistate, dată fiind adâncimea lor.
•           Cap și gât – Deși mai rar decât în membre sau trunchi, MPNST pot fi întâlnite și la nivelul regiunii cervico-facialepmc.ncbi.nlm.nih.gov. De exemplu, pot afecta plexul cervical sau alți nervi periferici din zona gâtului. Tumorile din această localizare pot cauza simptome compresive locale (dificultăți la deglutiție, voce schimbată, etc.) în funcție de nervii implicați.

Indiferent de localizare, MPNST au tendința de a invada țesuturile din jur și uneori pot metastaza, cel mai frecvent către plămâni. Localizarea tumorii poate influența și prognosticul, deoarece unele zone (precum plexurile nervoase profunde) pot îngreuna rezecția completă a tumorii.

Diagnostic

Diagnosticul de MPNST presupune corelarea datelor clinice cu investigațiile imagistice și confirmarea prin examen histopatologic (biopsie). Având în vedere raritatea bolii și faptul că pacienții cu NF1 pot avea numeroase tumori benigne, identificarea promptă a unei transformări maligne este esențială.

Evaluare clinică: Medicul oncolog sau neurolog suspectează un MPNST pe baza semnelor clinice (de exemplu, un neurofibrom care prezintă creștere rapidă, devine dureros și ferm la palpare ojrd.biomedcentral.com). În neurofibromatoza NF1, apariția durerii persistente, mai ales nocturne, sau a unui deficit neurologic nou în zona unui neurofibrom preexistent ridică suspiciunea de transformare malignă.

Imagistică: Examenele imagistice sunt folosite pentru a localiza și caracteriza tumora. Rezonanța magnetică (RMN) este investigația principală, oferind detalii despre mărimea tumorii și relația cu structurile învecinate. Tomografia computerizată (CT) poate fi utilizată complementar, iar pentru depistarea eventualelor metastaze (în special în plămâni) se poate efectua un CT toracic. O metodă deosebit de utilă este PET-CT (tomografia cu emisie de pozitroni), care folosește un trasor radioactiv (de obicei glucoză marcată) pentru a evidenția metabolismul tumoral. Un PET-FDG pozitiv (cu captare intensă în leziune) poate diferenția o tumoră malignă de una benignă cu o acuratețe crescută. Astfel, PET-CT ajută atât la identificarea transformării maligne a unui neurofibrom, cât și la evaluarea extensiei bolii.

Biopsie: Diagnosticul de certitudine se stabilește prin examen microscopic al țesutului tumoral. Biopsia poate fi efectuată fie cu ac (biopsie tru-cut) sub anestezie locală, fie chirurgical (excisional, dacă leziunea este accesibilă și de dimensiuni mici). Pentru a crește șansele de a preleva țesut reprezentativ, biopsia este adesea ghidată imagistic (de exemplu sub control RMN sau PET), deoarece unele tumori pot avea zone mixte și o biopsie “orb” ar putea rata porțiunea malignă ojrd.biomedcentral.com. Proba obținută este analizată de medicul anatomopatolog, care va identifica tipul tumorii. La MPNST, aspectul histologic tipic este de sarcom cu celule fusiforme; frecvent, analiza imunohistochimică arată prezența proteinei S-100 în celulele tumorale, un marker ce sugerează originea din celulele Schwann ale tecii nervilor. Confirmarea diagnosticului permite apoi stabilirea planului de tratament.

Opțiuni de tratament

Tratamentul MPNST este complex și necesită o abordare multidisciplinară (chirurgie oncologică, oncologie medicală, radioterapie, etc.), de preferință într-un centru specializat în sarcoame. Principalele modalități terapeutice includ:

•           Chirurgie – Rezecția chirurgicală largă a tumorii este tratamentul de bază și oferă singura șansă curativă în boala localizată. Scopul intervenției este îndepărtarea completă a tumorii cu margini de siguranță (porțiuni de țesut sănătos în jur) pentru a minimiza riscul de recidivă localăojrd.biomedcentral.com. Uneori, datorită localizării pe traiectul unor nervi importanți, intervenția poate fi dificilă și poate necesita sacrificarea nervului afectat sau proceduri reconstructive ulterioare. În cazurile în care tumora nu poate fi rezecată complet (de exemplu, invadează structuri vitale) sau pacientul nu este operabil, se vor discuta terapii alternative (chimioterapie, radioterapie, tratament paliativ).
•           Radioterapie – Radioterapia poate fi folosită ca adjuvant fie înainte de operație (neoadjuvant) pentru a micșora tumora, fie postoperator pentru a distruge eventualele celule canceroase rămase microscopic. Studiile arată că radioterapia ajută la controlul local al bolii și întârzie recurența tumorii, deși nu îmbunătățește semnificativ supraviețuirea pe termen lung în caz de MPNSTojrd.biomedcentral.com. Totuși, în situațiile cu rezecție incompletă sau tumori inoperabile, radioterapia poate oferi ameliorare simptomatică și control local temporarojrd.biomedcentral.com.
•           Chimioterapie – Rolul chimioterapiei în MPNST este încă discutat, deoarece aceste tumori tind să fie relativ rezistente la tratamentele citostatice obișnuite. Cu toate acestea, chimioterapia se utilizează în anumite circumstanțe:

◦           Neoadjuvant (înainte de chirurgie) pentru a reduce dimensiunile unei tumori mari și a o face operabilă – se folosesc scheme similare celor din sarcoamele de țesut moale, de exemplu combinații pe bază de doxorubicină (un antraciclin) și ifosfamidă. Acest tratament preoperator poate micșora tumora, facilitând o rezecție mai completă, deși nu există consens deplin asupra eficacității sale.

◦           Adjuvant (după chirurgie) la pacienții cu risc mare de recidivă (tumori mari, margini de rezecție înguste, etc.), pentru a încerca distrugerea celulelor restante. Eficiența chimioterapiei adjuvante în MPNST nu este clar demonstrată – unele centre o recomandă, iar altele adoptă supraveghere strictă.

◦           Paliativ în boala metastatică sau nerezecabilă, pentru a încetini evoluția și a ameliora simptomele. Se utilizează de obicei doxorubicina singură sau în combinație, aceasta fiind agentul citostatic standard în sarcoame ojrd.biomedcentral.com. Răspunsurile obiective la chimioterapie în MPNST avansat sunt modeste, iar beneficiul este adesea temporar.

•           Terapie țintită și imunoterapie – În prezent, nu există un tratament țintit standard aprobat special pentru MPNST, dat fiind că nu a fost identificată încă o țintă moleculară unică eficientă. Unele medicamente țintite (de exemplu inhibitori de kinaze sau terapii ce vizează modificări epigenetice) au fost și sunt evaluate în studii clinice, dar fără rezultate concludente până acum. De asemenea, se testează imunoterapii (precum inhibitorii punctelor de control imun – checkpoint inhibitors) în speranța de a stimula sistemul imunitar împotriva acestor tumori. Astfel de tratamente rămân însă deocamdată în faza de cercetare (vezi secțiunea următoare).

Planul optim de tratament pentru fiecare pacient depinde de situația concretă – mărimea și localizarea tumorii, starea generală a pacientului, extinderea bolii – și trebuie stabilit de o echipă experimentată. Adesea, este necesară o combinație de modalități (chirurgie + radioterapie, eventual și chimioterapie) pentru a obține cel mai bun rezultat terapeutic posibil. Pacienții cu MPNST pot fi, de asemenea, candidați pentru trialuri clinice, având în vedere natura agresivă a bolii și opțiunile limitate de tratament sistemic standard.

Prognostic

MPNST este o tumoră cu prognostic rezervat, dat fiind caracterul ei agresiv. Are tendința de a recidiva local după tratament și de a metastaza timpuriu, ceea ce scade semnificativ șansele de supraviețuire pe termen lung. Statisticile medicale indică o rată de recidivă locală de până la 65% chiar și după tratament chirurgical optim, iar aproximativ 40% dintre pacienți dezvoltă metastaze la distanță (cel mai frecvent în plămâni) pe parcursul evoluției bolii.

Evoluția unui pacient cu MPNST poate varia însă considerabil în funcție de anumiți factori prognostici. Aspecte precum localizarea tumorii în corp, extinderea cancerului (prezența metastazelor) la momentul diagnosticului și gradul de rezecție obținut prin chirurgie (dacă tumora a putut fi îndepărtată complet sau nu) au o influență majoră asupra prognosticului. În general, tumorile mici, localizate superficial și complet extirpate au cea mai bună evoluție, în timp ce tumorile voluminoase, profunde sau cele deja metastazate au un prognostic mult mai nefavorabil.

Per ansamblu, rata de supraviețuire la 5 ani pentru MPNST variază între ~20% și 50% în majoritatea studiilor. NCI estimează acest interval de supraviețuire la aproximativ 23%–69%, variind în funcție de stadiul bolii și succesul tratamentului. Alte analize subliniază gravitatea acestor tumori, raportând că circa 80% dintre pacienții diagnosticați cu MPNST pierd lupta cu boala în primii 5 ani nihrecord.nih.gov. Desigur, fiecare caz este diferit, iar prognosticul individual depinde de situația particulară a pacientului. Consultarea medicului curant este esențială pentru înțelegerea perspectivelor și a opțiunilor disponibile, iar supravegherea post-tratament într-un cadru specializat este foarte importantă, având în vedere riscul ridicat de recidivă.

Cercetări recente

Având în vedere gravitatea MPNST și lipsa unor terapii extrem de eficiente, comunitatea științifică depune eforturi susținute pentru a înțelege mai bine boala și a găsi noi opțiuni de tratament. Iată câteva direcții importante din cercetările recente și perspectivele de viitor:

•           Detectarea precoce și biomarkeri: O direcție promițătoare vizează depistarea timpurie a transformării maligne la pacienții cu risc (în special cei cu NF1). De exemplu, un studiu publicat în 2021 a demonstrat fezabilitatea unui test de sânge bazat pe ADN „liber circulant” (fragmentat) care poate diferenția un neurofibrom benign de un MPNST incipient. În cadrul cercetării, diferențe specifice în ADN-ul din sânge au permis identificarea pacienților cu MPNST față de cei cu tumori benigne cu o acuratețe de circa 86%nihrecord.nih.gov. Acest tip de test neinvaziv ar putea, în viitor, să ajute la monitorizarea persoanelor cu NF1 și la detectarea mai rapidă a transformării maligne, îmbunătățind astfel prognosticul prin inițierea timpurie a tratamentului.
•           Noi ținte terapeutice moleculare: Progresele în înțelegerea geneticii și biologiei moleculare a MPNST au scos la iveală anumite anomalii care ar putea fi exploatate terapeutic. De exemplu, s-a observat frecvent pierderea genei MTAP în tumorile MPNST, ceea ce a condus la dezvoltarea de inhibitori ai enzimei PRMT5 ca potențiale medicamente țintite. Studii preclinice cu astfel de compuși (de exemplu TNG908) au arătat efecte antiproliferative în celulele de MPNST. Deși până în prezent niciun tratament țintit nu și-a dovedit eficacitatea într-un studiu clinic major, cercetările continuă intensiv în această direcție, vizând și alte mecanisme (precum căile de semnalizare Ras/RAF/MEK sau vulnerabilități epigenetice).
•           Imunoterapie: Ținând cont de unele succese ale imunoterapiei în alte tipuri de cancer, se testează și în MPNST terapii care stimulează sistemul imunitar să recunoască și să atace celulele tumorale. În prezent sunt în desfășurare studii clinice cu inhibitori ai punctelor de control imun (precum anticorpii anti-PD-1 și anti-CTLA-4) la pacienți cu MPNST avansat sau inoperabil, pentru a evalua dacă aceste tratamente pot îmbunătăți rata de răspuns și supraviețuirea. Rezultatele finale nu sunt încă disponibile, dar rapoartele inițiale sunt monitorizate cu interes de comunitatea oncologică.
•           Îmbunătățirea metodelor de diagnostic și monitorizare: Cercetătorii urmăresc să optimizeze și metodele imagistice sau de laborator pentru a detecta mai sigur MPNST. De exemplu, în domeniul imagisticii, analize avansate ale scanărilor PET (cum ar fi raportul de captare tumoră/ficat) au fost propuse pentru a crește specificitatea în distingerea tumorilor maligne de efectele post-tratamentojrd.biomedcentral.com. Se caută totodată markeri moleculari și histologici care să ajute la un diagnostic mai rapid și mai sigur, diferențiind mai clar tumorile maligne de leziunile benigne asemănătoare.

1.         National Cancer Institute (NCI) – Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor (MPNST)
2.         Genetic and Rare Diseases (GARD) – Malignant peripheral nerve sheath tumor
3.         Mayo Clinic – Malignant peripheral nerve sheath tumors – Symptoms & Causesmayoclinic.org , mayoclinic.org
4.         Orthobullets – Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor – Pathology
5.         Internal Medicine (2022) – MPNST case report (lung primary)pmc.ncbi.nlm.nih.gov
6.         Target Oncology (2024) – MPNST Review of Literature
7.         NIH Record (2021) – Blood Test May Detect Cancer Earlier in NF1nihrecord.nih.gov  
8.         Orphanet J. Rare Dis. (2020) – Ghid de management NF1ojrd.biomedcentral.com , ojrd.biomedcentral.com , ojrd.biomedcentral.com , ojrd.biomedcentral.com