Tipuri și clasificare a oligodendrogliomului

Conform clasificării actuale a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS CNS5, 2021), termenul de oligodendrogliom este rezervat tumorilor care prezintă două caracteristici moleculare esențiale: mutație în gena IDH (izocitrat dehidrogenază) și co-deleția 1p/19q (pierdere combinată a brațului scurt al cromozomului 1 și a brațului lung al cromozomului 19) .

În absența acestor modificări genetice, tumora este reclasificată ca alt tip de gliom (de exemplu astrocitom difuz sau glioblastom).

Oligodendrogliomul definit astfel este un gliom difuz infiltrativ și este încadrat de OMS în două grade de malignitate: gradul II și gradul III .

•           Oligodendrogliom grad II (low-grade): Tumoră difuză cu creștere lentă, corespunzând gradului II OMS. Celulele tumorale sunt relativ bine diferențiate, iar tumora este considerată de malignitate scăzută. De obicei, evoluează pe parcursul a mai multor ani înainte de a provoca simptome evidente . Histopatologic, aceste tumori prezintă aspect caracteristic de celule cu nucleu rotund înconjurat de un halou clar (“aspect de ou prăjit”) și o rețea fină de capilare dispuse uniform (“model în sârmă ghimpată”) . În clasificarea mai veche, aceste tumori erau denumite oligodendrogliom bine diferențiat.
•           Oligodendrogliom grad III (anaplazic): Tumoră de grad înalt (grad III OMS), cu caracter malign și potențial infiltrativ mai agresiv. Este numită și oligodendrogliom anaplazic și poate apărea de novo sau prin transformarea malignă a unui oligodendrogliom grad II . Histologic prezintă atipii celulare marcate, un număr crescut de mitoze, posibil arii de necroză și proliferare microvasculară – trăsături asociate cu un comportament mai agresiv și prognostic mai rezervat . Aceste tumori cresc mai rapid și necesită tratament multimodal prompt (chirurgie urmată de radioterapie și chimioterapie).

Tabel 1 – Comparația caracteristicilor oligodendrogliomului grad II vs. grad III

Nota: Conform definiției OMS 2021, ambele categorii de oligodendrogliom (grad II și III) prezintă mutație IDH și co-deleție 1p/19q. Termenul anterior de oligoastrocitom (tumoră mixtă oligodendroglială și astroglială) a fost eliminat, aceste tumori fiind recategorizate pe baza profilului molecular . Diferența principală între gradul II și III constă în gradul de anaplazie și comportamentul clinic, gradul III având tendință mai mare de recidivă rapidă și necesită tratament mai agresiv.

Epidemiologie: incidență și distribuție demografică

Oligodendrogliomul este o tumoră relativ rară. Incidența sa anuală este estimată la aproximativ 0,2 cazuri la 100.000 de persoane . Reprezintă circa 5% din totalul tumorilor primare ale creierului și măduvei (CNS) la adulți . Dintre gliomi, este a 3-a cea mai frecventă neoplazie primară, după glioblastom și astrocitomul difuz .

Distribuția pe sexe indică o predominanță ușoară la bărbați, cu un raport masculin:feminin raportat între ~1,1:1 și 1,3:1 . Tumora apare preponderent la adulți, cu un vârf de incidență în decadele 3–5 de viață (intervalul de vârstă aproximativ 35–50 de ani) . Vârsta medie la diagnostic este în jur de 40 de ani. Oligodendrogliomul este rar la copii, deși poate apărea excepțional și la grupele tinere de vârstă (există un mic vârf de incidență și la copiii de 6–12 ani) . Menționăm că formele pediatrice, atunci când apar, au adesea caracteristici moleculare diferite de cele ale adultului (de exemplu, pot fi IDH wild-type), ceea ce ridică problema dacă reprezintă cu adevărat aceeași entitate biologică .

Din punct de vedere rasial și geografic, studiile sugerează o incidență mai mare la populația caucaziană comparativ cu alte grupuri. În SUA, de pildă, oligodendroglioamele sunt cel mai frecvent diagnosticate la persoanele albe ne-hispanice și mult mai rar la populația de culoare sau asiatică . La nivel global, incidența poate varia ușor, dar datele epidemiologice confirmă caracterul rar al acestei tumori în toate regiunile.

Simptome generale și specifice

Manifestările clinice ale oligodendrogliomului depind de dimensiunea și localizarea tumorii în creier. În stadiile inițiale, tumora poate fi asimptomatică sau provoca simptome vagi. Pe măsură ce leziunea crește, pot apărea atât simptome generale (datorate creșterii presiunii intracraniene), cât și simptome focale specifice (datorate afectării unei anumite zone cerebrale):

•           Cefalee (durere de cap) – este un simptom general frecvent, adesea cauzat de presiunea exercitată de tumoră. Poate fi persistentă și progresivă, uneori însoțită de greață și vărsături, mai ales dimineața, sugerând hipertensiune intracraniană.
•           Crize epileptice (convulsii) – reprezintă cel mai caracteristic simptom al oligodendrogliomului. Aproximativ 60–80% dintre pacienți prezintă convulsii înainte sau la momentul diagnosticului . Aceste tumori afectează frecvent cortexul cerebral (substanța cenușie de la suprafața creierului), sediul funcțiilor motorii, senzitive și cognitive, ceea ce explică predispoziția la crize epileptice. Convulsiile pot fi de tip focal (pornind dintr-o zonă specifică, de exemplu motorie sau senzitivă) sau generalizate. Debutul unei crize epileptice la un adult fără istoric epileptic impune investigații imagistice cerebrale, dat fiind că o tumoră ca oligodendrogliomul poate fi cauza subiacentă .
•           Deficite neurologice focale – apar în funcție de localizarea tumorală și implicarea structurilor din vecinătate. De exemplu: slăbiciune musculară sau paralizie la nivelul unei hemicorp (dacă tumora afectează aria motorie din lobul frontal sau parietal), tulburări de vorbire (afazie, dacă este implicat lobul frontal stâng sau temporal), tulburări de vedere (de exemplu, pierderea unui hemicâmp vizual sau vedere dublă, dacă sunt afectați lobul occipital sau tracturile optice) , tulburări de sensibilitate sau de coordonare. În lobul frontal, pot apărea schimbări de personalitate și comportament (dezinhibiție, apatie, pierderea capacității de planificare și judecată) , în timp ce o tumoră în lobul temporal poate provoca tulburări de memorie sau halucinații auditive .
•           Semne de hipertensiune intracraniană – în cazurile de volum tumoral mare sau hidrocefalie, pot surveni simptome ca: cefalee severă, greață persistentă, vărsături în jet, vedere încețoșată sau episoade de vedere dublă și edem papilar (la examinarea fundului de ochi) . Aceste semne generale indică creșterea presiunii în interiorul craniului și necesită evaluare medicală promptă.

Trebuie subliniat că debutul simptomelor este adesea insidios în oligodendrogliomul de grad redus, manifestându-se inițial prin convulsii unice sau simptome subtile. În schimb, în cazurile de oligodendrogliom anaplazic (grad III), simptomatologia poate progresa mai rapid, pacientul dezvoltând deficite neurologice severe într-un interval scurt, din cauza ritmului accelerat de creștere a tumorii .

Cauze și factori de risc cunoscuți

Etiologia oligodendrogliomului nu este pe deplin elucidată.

În majoritatea cazurilor, apariția tumorii este sporadică, fără un factor declanșator identificabil. Se consideră că aceste tumori apar ca urmare a mutațiilor genetice dobândite (de novo) în celulele gliale progenitoare din creier . Mutațiile cheie implicate (IDH1/IDH2 și co-deleția 1p/19q) sunt somatice – adică apar spontan în celulele cerebrale de-a lungul vieții – și nu sunt moștenite de la părinți . Cu alte cuvinte, persoanele care dezvoltă oligodendrogliom de obicei nu au o predispoziție genetică familială directă pentru această tumoră.

Factorii de risc de mediu pentru oligodendrogliom sunt foarte puțin definiți. Expunerea la radiații ionizante rămâne singurul factor de risc bine stabilit pentru tumori cerebrale în general. Persoanele care au primit în antecedente radioterapie cerebrală (de exemplu, în copilărie pentru tratarea unei alte tumori sau afecțiuni) prezintă un risc crescut de a dezvolta ulterior un gliom, inclusiv oligodendrogliom . Deși astfel de cazuri de tumori radio-induse sunt rare, există documentație că radioterapia craniană administrată în copilărie poate fi urmată, la un interval de 10–20 de ani, de apariția unor tumori gliale  . Prin urmare, expunerea repetată sau nejustificată la radiații X (ex. CT-uri excesive) este de evitat, deși dozele medicale diagnostice uzuale sunt mult mai mici și riscul teoretic asociat este foarte redus .

În privința predispoziției genetice, marea majoritate a pacienților cu oligodendrogliom nu au istoric familial de tumori cerebrale . Totuși, există câteva sindroame ereditare rare care pot crește riscul de gliom (deși ele predispun mai frecvent la astrocitoame sau glioblastoame decât la oligodendroglioame).

Acestea includ:

•   Neurofibromatoza tip 1 (NF1) – determinată de mutații în gena NF1, predispune la multiple tumori ale sistemului nervos (neurofibroame, gliomi optici, astrocitoame) ;
•   Sindromul Li-Fraumeni – datorat mutațiilor liniei germinale în gena TP53, asociat cu diverse tipuri de cancer inclusiv tumori cerebrale;
•   Sindromul Turcot (varianta cu polipoză familială și tumori cerebrale);
•   Sindromul oligodendrogliom familial (extrem de rar, raportat în puține familii).

Aceste afecțiuni ereditare sunt însă excepții – majoritatea covârșitoare a oligodendroglioamelor apar sporadic, la persoane fără factori de risc evidenți.

Alți posibili factori de risc investigați (ex. expuneri ocupaționale la substanțe chimice, utilizarea telefoanelor mobile, traumatisme craniene) nu au fost confirmați științific ca având o legătură certă cu apariția oligodendrogliomului. În concluzie, cauza rămâne în esență necunoscută, iar tumorile par să rezulte dintr-o combinație de evenimente genetice întâmplătoare și factori de mediu încă neidentificați.

Link Poza

Localizare tipică în creier

Fig. 1: Imagine RMN (secțiune axială, secvență FLAIR) care evidențiază un oligodendrogliom (zonă marcată în portocaliu) localizat în lobul frontal drept.

Oligodendrogliomul se formează de regulă în emisferele cerebrale supratentoriale, adică în partea de sus a creierului (deasupra cerebelului). Lobul frontal este cea mai comună localizare – aproximativ 50–65% dintre oligodendroglioame apar în unul din lobii frontali ai creierului . Acest fapt poate explica de ce pacienții prezintă frecvent modificări de personalitate, tulburări cognitive sau crize epileptice frontale. Lobul temporal este a doua localizare ca frecvență, urmat de lobul parietal . În general, aceste tumori au o predilecție pentru zonele de tranziție cortico-subcorticale – la interfața dintre cortexul cerebral (substanța cenușie) și substanța albă cerebrală . Acest tip de creștere difuză în cortex și substanță albă explică de ce convulsiile și deficitele neurologice focale sunt manifestări obișnuite (cortexul fiind sediul funcțiilor motorii, senzitive etc.).

În circa 80–90% din cazuri, oligodendroglioamele sunt situate supratentorial (în emisferele cerebrale) . Localizările infratentoriale (în fosa posterioară – cerebel sau trunchi cerebral) sunt extrem de rare. De asemenea, rar, aceste tumori pot apărea în zone neobișnuite precum în jurul ventriculilor cerebrali (tumori intraventriculare) sau în regiunea subependimară . Spre deosebire de alte tumori gliale, implicarea măduvei spinării de către oligodendrogliom este excepțională.

Macroscoppic, un oligodendrogliom poate avea aspect de masă gelatinoasă cenușie, frecvent cu calcificări vizibile (depozite de calciu în interiorul tumorii) și eventual chisturi mici sau focare de hemoragie microscopică .

•   Prezența calcificărilor este o caracteristică imagistică notabilă: peste jumătate dintre oligodendroglioame prezintă calcificări, care pot fi observate pe examenele CT ca zone cu densitate mare în interiorul tumorii . Această trăsătură, alături de localizarea corticală și creșterea relativ bine delimitată, poate sugera diagnosticul de oligodendrogliom la evaluarea imagistică, însă confirmarea certă necesită examen histopatologic și genetic.

Metode de diagnostic

Diagnosticul de certitudine al oligodendrogliomului se stabilește prin corelarea examinărilor imagistice cu analiza histopatologică și moleculară a țesutului tumoral. Principalele etape și metode de diagnostic includ:

•           Examinare imagistică prin CT: Investigațiile imagistice stau la baza detectării și caracterizării inițiale a tumorii cerebrale. Adesea, primul examen efectuat este tomografia computerizată (CT) craniană – mai ales la pacienții care se prezintă de urgență cu convulsii sau deficit neurologic acut – pentru a exclude rapid hemoragia sau accidente vasculare . Pe CT, un oligodendrogliom apare frecvent ca o leziune hipodensă (mai închisă la culoare față de creierul adiacent), calcificată în diferite proporții (calcificările apar hiperdense, alb strălucitor, și sunt prezente în ~50–70% din cazuri) .
•           Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este însă investigația de elecție pentru evaluarea tumorilor cerebrale, oferind o rezoluție superioară și caracterizând mai bine extensia tumorii în parenchim. La RMN, oligodendrogliomul se prezintă de obicei ca o masă tumorală unică, cu margini destul de bine delimitate, situată cortical-subcortical. Pe secvențele T2/FLAIR leziunea are semnal intens (hiperintens), adesea cu edem (umflare) moderat în jur. După administrarea de substanță de contrast (gadolinium), captarea de contrast poate fi absentă sau minimă în oligodendrogliomul grad II, dar devine mai evidentă în formele anaplazice grad III . O captare heterogenă a contrastului sau prezența unei zone de necroză sugerează malignitate mai mare și posibil diagnostic diferențial cu un glioblastom. Imaginile RMN sunt esențiale și pentru planificarea chirurgicală, identificând relația tumorii cu structurile funcționale ale creierului.
•           Biopsie cerebrală și examen histopatologic: Diagnosticul definitiv necesită obținerea unei probe de țesut tumoral prin biopsie. În multe cazuri, biopsia se realizează ca parte a chirurgiei de rezecție – neurochirurgul excizează parțial sau total tumora și trimite fragmente la laboratorul de anatomie patologică. În situații în care tumora nu este rezecabilă chirurgical (de ex. localizare inaccesibilă), se poate efectua o biopsie stereotactică (prelevare minim invazivă cu ac ghidat imagistic). La examenul microscopic clasic (colorație H&E), oligodendrogliomul prezintă aspectul tipic descris drept „fried egg” – celule tumorale rotunde, cu nucleu sferic și citoplasmă clară, artefactuală, datorită retracției în jurul nucleului . De asemenea, se observă o rețea delicată de capilare cu aspect „în plasă de sârmă” (vase sanguine subțiri, ramificate uniform printre celule) . Aceste caracteristici histologice sunt foarte sugestive pentru oligodendrogliom. Pe lângă aspectul celular, patologul evaluează semnele de anaplazie: numărul de mitoze (diviziuni celulare), pleomorfismul nuclear, prezența microvascularizației proliferative și a necrozei. Dacă astfel de trăsături maligne sunt proeminente, tumora este clasificată drept anaplazică (grad III); în absența lor, drept grad II.
•           Imunohistochimia – o tehnică ce folosește anticorpi pentru a evidenția anumiți markeri – poate ajuta la diagnostic diferențial: celulele de oligodendrogliom exprimă tipic markerul OLIG2 și IDH1 mutant (R132H), dar nu prezintă pierderea proteinei ATRX (spre deosebire de astrocitoame) și de obicei nu au expresie intensă a p53 .
•           Teste genetice moleculare (IDH, 1p/19q): O caracteristică definitorie a diagnosticului modern este analiza moleculară a tumorii. Conform ghidurilor actuale, orice gliom difuz IDH-mutant trebuie testat pentru co-deleția 1p/19q, iar dacă aceasta este prezentă, diagnosticul este de oligodendrogliom . Practic, în laborator, pe proba tumorală se efectuează teste pentru:
•           (1) Mutația IDH1/IDH2 – cea mai comună este mutația IDH1 R132H, detectabilă ușor prin imunohistochimie specifică sau secvențiere genetică;
•           (2) Co-deleția 1p/19q – detectabilă prin tehnici de biologie moleculară, de ex. FISH (hibridizare in situ fluorescentă) sau CGH (comparative genomic hybridization), care evidențiază pierderea ambelor brațe cromozomiale 1p și 19q în celulele tumorale.
•           Diagnosticul de oligodendrogliom este confirmat doar dacă sunt prezente ambele alterări: mutație IDH (IDH1 sau IDH2) și co-deleția 1p/19q . Aceste analize au devenit parte integrantă a diagnosticului deoarece permit o clasificare precisă și au implicații prognostice și terapeutice semnificative (tumorile cu aceste modificări au răspuns mai bun la anumite tratamente, vezi secțiunea de Prognostic). În absența facilităților moleculare, uneori diagnosticul este formulat provizoriu ca “oligodendrogliom NOS” (not otherwise specified) dacă histologia sugerează oligodendrogliom, dar datele genetice lipsesc.

Sumar diagnostic: Imagistica (în special RMN) ridică suspiciunea de oligodendrogliom prin localizare și aspect (tumoră corticală calcificată, relativ bine definită). Confirmarea necesită biopsie și examinare anatomică patologică, evidențiind morfologia tipică și efectuarea testelor genetice pentru IDH și 1p/19q. Doar combinând aceste date se poate stabili diagnosticul final de oligodendrogliom, IDH-mutant, 1p/19q-codeletat, cu gradul corespunzător (II sau III).

Opțiuni de tratament

Tratamentul oligodendrogliomului implică, de obicei, o abordare multidisciplinară, combinând chirurgie, radioterapie și chimioterapie, adaptată gradului tumoral și statusului pacientului.

Vestea bună este că oligodendroglioamele sunt printre cele mai tratabile tumori gliale, având sensibilitate la chimio- și radioterapie mai mare decât alte gliomuri . Planul terapeutic se stabilește individual, ținând cont de gradul tumorii (II vs III), dimensiunea și localizarea sa, gradul de rezecție obținut, vârsta și starea generală a pacientului.

Opțiuni terapeutice:

•           Chirurgie (rezecție chirurgicală): Reprezintă de regulă primul pas în tratament, în cazurile în care tumora este accesibilă chirurgical. Scopul este îndepărtarea cât mai extinsă posibil a tumorii (rezecție totală sau maximală), cu menajarea pe cât posibil a țesutului cerebral sănătos. Chirurgia are multiple beneficii: reduce rapid volumul tumoral (ameliorând simptomele de compresie, precum hipertensiunea intracraniană și crizele), furnizează țesut pentru diagnostic histopatologic precis și prelungește supraviețuirea dacă se obține reducerea masei tumorale . Succesul rezecției depinde de localizarea tumorii (cele superficiale în lobii frontali sau temporali sunt adesea rezecabile în mare parte, pe când leziunile din zone elocvente – de exemplu aria motorie, centrii limbajului – pot necesita rezecții parțiale pentru a evita deficitul neurologic sever). Studiile arată că o rezecție grosier totală (înlăturarea întregii mase vizibile) este asociată cu interval mai lung până la recidivă și supraviețuire globală mai bună . Cu toate acestea, datorită creșterii infiltrative, celulele tumorale microscopice pot rămâne în creier chiar și după o rezecție aparent completă, motiv pentru care sunt indicate adesea terapii adjuvante.
•           Radioterapie: Oligodendrogliomul este sensibil la radiații, de aceea radioterapia are un rol central mai ales pentru tumorile de grad înalt sau pt. reziduurile tumorale rămase după chirurgie. Radioterapia externă focalizată pe patul tumoral se administrează de obicei la câteva săptămâni postoperator, cu intenție adjuvantă (de a distruge celulele neoplazice reziduale). În oligodendrogliomul anaplazic (grad III) sau în cazurile de grad II cu factori de risc (vârstă > 40 ani, tumoră mare sau rezecție incompletă), radioterapia post-chirurgicală s-a dovedit a crește durata de control al bolii și supraviețuirea. Se folosesc tehnici moderne (radioterapie conformațională 3D, IMRT, eventual protonoterapie) pentru a concentra doza în zona tumorală și a proteja pe cât posibil țesutul cerebral sănătos din jur . Protocolul tipic constă în ~54–60 Gy administrați în fracțiuni zilnice pe parcursul a 6 săptămâni, deși pot exista variatii (tumorile mai benigne pot fi uneori monitorizate inițial fără radioterapie imediată, mai ales la pacienți tineri, pentru a amâna efectele adverse cumulative). Efectele secundare ale radioterapiei cerebrale includ oboseală, căderea părului localizat, iritație cutanată și pe termen lung posibile tulburări cognitive, motiv pentru care indicația se pune cu grijă la cazurile de grad II cu progresie sau risc crescut, și practic întotdeauna la grad III.
•           Chimioterapie: Oligodendrogliomul are o chemosensibilitate remarcabilă, în special în prezența co-deleției 1p/19q, care conferă un răspuns robust la anumite scheme chimioterapice . Tratamentul chimioterapic standard pentru oligodendrogliomul malign, de grad III – și frecvent folosit și în cazurile selectate de grad II – este așa-numitul regim PCV, o combinație de trei medicamente: Procarbazină, CCNU (lomustină) și Vincristină . Regimul PCV, administrat în cure repetate, a demonstrat creșterea semnificativă a supraviețuirii la pacienții cu oligodendrogliom anaplazic, mai ales la cei cu 1p/19q codeletat (conform studiilor RTOG și EORTC). Ca alternativă, unii clinicieni folosesc temozolomidă (TMZ), un agent chimioterapic alchilant oral, în special la pacienții mai în vârstă sau ca înlocuitor al PCV datorită profilului de efecte adverse mai blând. Studii comparative au arătat că temozolomida are eficacitate similară cu PCV în controlul oligodendroglioamelo r, deși există discuții privind durata optimă a tratamentului și secvența față de radioterapie. În practică, la oligodendrogliomul anaplazic se administrează adesea terapie combinată: radioterapie urmată de chimioterapie adjuvantă cu PCV sau TMZ. La oligodendrogliomul grad II, decizia de a administra chimioterapie depinde de context: unii pacienți cu factori de risc (vârstă >40, tumori mari sau operabile doar parțial) primesc radioterapie + chimioterapie adiuvant, în timp ce alții, cu tumori mici rezecate complet, pot fi monitorizați și tratamentul chimio/radioterapic amânat până la progresie. Chimioterapia duce frecvent la reducerea volumului tumoral și controlează boala pentru perioade îndelungate, mai ales la pacienții cu profil molecular favorabil (IDH mutant, 1p/19q codeletat) .
•           Terapie țintită: Progresele în înțelegerea biologiei moleculare a oligodendrogliomului au deschis calea unor terapii noi, țintite molecular. Cea mai importantă dezvoltare recentă în acest domeniu o constituie medicamentele care blochează mutațiile IDH. În 2023, un inhibitor oral al IDH1/2 numit vorasidenib a devenit primul tratament țintit aprobat pentru gliomul difuz grad II cu mutație IDH (include atât astrocitomul IDH mutant, cât și oligodendrogliomul) . Într-un studiu clinic de fază III (Trialul INDIGO), vorasidenib a demonstrat rezultate foarte încurajatoare: a dublat aproximativ durata de supraviețuire fără progresie comparativ cu placebo (mediana PFS prelungită de la ~11 luni la ~28 luni) și a amânat necesitatea radioterapiei și chimioterapiei la pacienții cu gliom grad II IDH-mutant , . Tratamentul a fost în general bine tolerat, efectele adverse fiind gestionabile medical . Vorasidenib țintește direct enzima mutantă IDH, reducând producerea oncometabolitului 2-HG și încetinind creșterea tumorii. Acesta marchează o schimbare de paradigmă, fiind prima terapie moleculară specifică pentru această categorie de tumori și deschizând drumul și pentru alte terapii țintite. Deși vorasidenib este aprobat în principal pentru glioamele grad II nerezecabile complet (strategie de întârziere a progresiei), se investighează posibilitatea utilizării sale și în tumori de grad mai înalt sau în combinație cu alte tratamente. Alte terapii țintite în studiu includ inhibitori ai telomerazei (țintind mutațiile TERTp prezente frecvent în oligodendrogliom ), inhibitori ai semnalizării de creștere (de ex. anti-EGFR) sau ai angiogenezei, însă niciuna nu este încă standard în practica curentă.
•           Suport medicamentos și reabilitare: Pe lângă tratamentele oncologice de mai sus, mulți pacienți necesită tratament simptomatic adjunct. De exemplu, medicația anti-epileptică este indicată la pacienții cu convulsii pentru a controla crizele (uneori după rezecția tumorii frecvența crizelor scade). Corticosteroizii (dexametazona) pot fi administrați pre- și postoperator pentru a reduce edemul cerebral și a ameliora simptomele de presiune intracraniană. Managementul interdisciplinar de recuperare (neurologie, fiziokinetoterapie, terapie ocupațională) este important mai ales dacă pacientul a suferit deficite motorii, de vorbire sau cognitive, pentru a-i îmbunătăți funcționalitatea și calitatea vieții.

În rezumat, schema de tratament diferă în funcție de grad: pentru oligodendrogliomul grad II se poate alege inițial o atitudine de “watch and wait” (supraveghere activă) după chirurgie, mai ales la pacienți tineri cu rezecție completă, introducând terapia adiuvantă la semne de progresie; în schimb, pentru oligodendrogliomul grad III standardul este terapia agresivă combinată: chirurgie urmată de radioterapie și chimioterapie (PCV sau TMZ) . Apariția noilor tratamente țintite (precum inhibitorii IDH) oferă speranța de a prelungi și mai mult supraviețuirea acestor pacienți și de a reduce necesitatea imediată a radiațiilor și citostaticelor clasice, implicit reducând toxicitățile pe termen lung.

Prognostic

Prognosticul pacienților cu oligodendrogliom este, în general, mai bun decât al altor tipuri de gliom difuz (precum astrocitoamele sau glioblastomul) . Evoluția depinde însă esențial de gradul tumoral și de o serie de factori clinico-moleculari. Oligodendroglioamele sunt tumori indolente (în special cele grad II) care pot avea o supraviețuire de mulți ani, mai ales sub tratament adecvat, însă prezintă și ele potențial de recidivă și progresie malignă în timp.

Statistic, rata medie de supraviețuire la 5 ani pentru toți pacienții cu oligodendrogliom (combinând gradele II și III) este de aproximativ 79–80% .. Supraviețuirea variază însă semnificativ în funcție de grad:

•           Pentru oligodendrogliomul grad II (low-grade), rata de supraviețuire la 5 ani este cuprinsă în jur de 70–90% , mulți pacienți trăind 10 ani sau mai mult de la diagnostic cu terapie corespunzătoare. Studiile arată că supraviețuirea mediană poate fi de 10–12 ani sau chiar mai mult în cazurile care beneficiază de rezecție completă și terapie multimodală optimă .
•           Pentru oligodendrogliomul anaplazic (grad III), prognosticul este mai rezervat, rata de supraviețuire la 5 ani fiind în jur de 45–70% . Supraviețuirea mediană raportată în literatură a acestor pacienți variază între ~3,5 ani (în absența co-deleției 1p/19q) și peste 10 ani la cei cu profil molecular favorabil și tratați agresiv . Așadar, deși gradul III implică malignitate, prognosticul său rămâne superior astrocitoamelor anaplazice echivalente, mulțumită sensibilității la tratament conferite de mutațiile IDH și 1p/19q.

Factorii prognostici pozitivi includ: vârsta tânără a pacientului la diagnostic (pacienții <40 ani au supraviețuiri semnificativ mai lungi ), starea de performanță bună (scor Karnofsky ridicat), gradul tumoral mai mic (grad II mai favorabil decât III), rezecția chirurgicală cât mai extinsă (volum tumoral rezidual minim) și profilul molecular favorabil (mutație IDH și co-deleție 1p/19q – definitorii pentru oligodendrogliom).

•   De fapt, prezența co-deleției 1p/19q a fost recunoscută istoric drept unul dintre cei mai puternici factori de prognostic bun, fiind asociată cu răspuns excelent la chimioterapie și radioterapie și supraviețuire mai lungă . Acesta este unul din motivele pentru care definiția modernă a oligodendrogliomului incorporează această alterare genetică: practic, toate oligodendroglioamele (IDH mut, 1p/19q codeletate) au un prognostic superior gliomurilor fără aceste modificări.

Pe de altă parte, factorii prognostici nefavorabili includ: vârsta peste 40–50 de ani, status de performanță scăzut (pacient imobilizat sau cu dependență de îngrijiri), imposibilitatea rezecției chirurgicale (tumoră inoperabilă) sau prezența doar a unei rezecții parțiale, semne de creștere rapidă (interval scurt până la dublarea volumului tumoral), precum și transformarea malignă a unui oligodendrogliom grad II într-unul grad III sau chiar în glioblastom (situație rară, dar posibilă în evoluție). Totuși, chiar și în aceste situații, introducerea terapiilor moderne a îmbunătățit semnificativ perspectivele. Oligodendroglioamele răspund mai bine la tratament comparativ cu astrocitoamele difuze sau glioblastomul – de exemplu, remisiuni radiologice sau clinice se obțin frecvent cu PCV sau temozolomidă, chiar și în caz de recidivă, iar supraviețuiri de 10–15 ani nu sunt neobișnuite la pacienții cu oligodendrogliom tratați optim .

De menționat că, datorită evoluției îndelungate a acestor tumori, se vorbește și de conceptul de supraviețuire condiționată – pacienții care depășesc un anumit interval de timp de la diagnostic (ex. 5 ani) au șanse în continuare crescute de supraviețuire pe termen și mai lung. Monitorizarea periodică prin RMN și controale clinice este esențială, deoarece chiar și după tratament complet, oligodendrogliomul poate recidiva local după ani de stabilitate, necesitând reintervenție sau terapie adițională. Din fericire, datorită progreselor terapeutice, mulți pacienți cu această boală trăiesc activi și își mențin o bună calitate a vieții pe durate extinse, transformând adesea oligodendrogliomul într-o afecțiune cronică gestionabilă.

Cercetări recente

În ultimii ani, domeniul neuro-oncologiei a înregistrat progrese notabile legate de oligodendrogliom, atât în înțelegerea geneticii tumorale, cât și în dezvoltarea de tratamente inovatoare. Câteva direcții importante de cercetare și noutăți:

•           Clasificare moleculară și profilare genomică: Actualizarea clasificării OMS din 2016 și 2021, care a integrat markeri moleculari (IDH, 1p/19q) în diagnostic, se bazează pe cercetări care au arătat că aceste caracteristici genetice depășesc ca valoare prognostică vechile criterii histologic e. Studii genomice extinse (ex. Consorțiul TCGA) au cartografiat peisajul mutațional al glioamelor, confirmând că oligodendroglioamele prezintă un profil distinct: aproape toate au mutații IDH1/2 și 1p/19q co-deleție, frecvent mutații TERT (promotorul telomerazei) și rareori mutații TP53 sau ATRX (care în schimb sunt comune în astrocitoame) . De asemenea, s-a evidențiat un fenomen de hipermetilare a ADN (fenotipul G-CIMP) indus de mutația IDH, ce influențează exprimarea genelor și susceptibilitatea la terapii . Profilarea moleculară detaliată (inclusiv methylation profiling) este investigată pentru a diferenția subtipuri de gliom cu și mai mare acuratețe și a identifica potențiale ținte terapeutice noi. De exemplu, tehnici ca secvențierea de nouă generație (NGS) pe paneluri de gene și analiza expresiei genice sunt folosite în laboratoare de cercetare pentru a descoperi vulnerabilități moleculare ale acestor tumori .
•           Terapia cu inhibitori IDH: Una dintre cele mai importante realizări recente este dezvoltarea medicamentelor ce blochează enzima mutantă IDH. Mutațiile IDH produc un metabolit oncometabolic (2-hidroxiglutarat) care alterează epigenomul celulelor și favorizează transformarea malignă. Inhibitorii IDH (ex. vorasidenib, ivosidenib, enasidenib) au fost inițial creați pentru alte cancere, dar au fost rapid testați și la pacienții cu gliom IDH-mutant. Rezultatele studiului INDIGO (publicat în 2023) cu vorasidenib au fost remarcabile, demonstrând prelungirea semnificativă a perioadei fără progresie tumorală și determinând aprobarea acestui medicament – prima aprobare FDA pentru un tratament sistemic specific gliomului difuz grad II IDH-mutant . Această terapie orală țintită oferă posibilitatea de a amâna necesitatea radio- și chimioterapiei la pacienții cu tumori indolente, reducând astfel expunerea la toxicitatea cumulativă a acelor tratamente. În urma succesului vorasidenib, cercetările continuă pentru a evalua utilizarea sa și în combinație cu alte terapii (de exemplu administrare concomitentă cu temozolomidă sau după radioterapie) și pentru a dezvolta noi generații de inhibitori IDH și pentru mutația IDH1, și pentru IDH2 . De asemenea, există încercări de a folosi inhibitorii IDH și în tumori de grad mai înalt sau post-progresie, eventual alături de alte ținte.
•           Imunoterapie și vaccinuri: Creierul este un organ protejat (prin bariera hemato-encefalică) și cu un mediu imunologic particular, ceea ce a făcut ca imunoterapia în tumorile cerebrale să fie o provocare. Totuși, pentru oligodendrogliom (și alte glioame IDH-mutante), se explorează strategii de a stimula sistemul imunitar să recunoască și să atace celulele tumorale. O direcție de cercetare promițătoare sunt vaccinurile anti-IDH1 mutant – practic, injectarea de peptide care mimează mutația specifică IDH1-R132H, cu scopul de a antrena sistemul imun al pacientului să identifice celulele tumorale ce poartă această mutație. Un studiu de fază I derulat pe pacienți cu gliom IDH1 mutant a arătat rezultate încurajatoare, cu un răspuns imun detectabil la ~84% dintre pacienți vaccinați (demonstrând activarea limfocitelor împotriva antigenului mutant) . Aceste rezultate (publicate în jurnalul Nature) sugerează fezabilitatea conceptului de vaccin terapeutic în gliom, deși eficacitatea clinică (impactul asupra supraviețuirii și recurenței) urmează să fie dovedită în studii mai avansate. Pe lângă vaccinurile anti-IDH, se testează și vaccinuri personalizate (create din proteine tumorale proprii fiecărui pacient) sau vaccinuri pe bază de lizate tumorale, administrate înainte sau după chirurgie, în speranța de a preveni recidiva post-rezecție . Un concept interesant este imunoprevenția – adică folosirea unui vaccin în tumorile de grad mic, imediat după diagnostic și tratament inițial, pentru a preveni transformarea malignă ulterioară sau reapariția tumorii .
•           Alte terapii în investigare: În paralel, cercetătorii încearcă și abordări inovatoare – terapii genice și celule CAR-T împotriva țintelor specifice din gliom. De exemplu, studii preclinice pe modele animale de gliom IDH-mutant testează limfocite T modificate (CAR-T) care să recunoască neoantigeni produși de mutația IDH sau de alte proteine unice tumorii . De asemenea, se investighează modul de a face micro-mediul imun al gliomului (care este adesea imunosupresor) mai receptiv la imunoterapie – de exemplu prin combinarea inhibitorilor IDH cu inhibitori ai punctelor de control imun (checkpoint inhibitors) sau cu alte molecule care să activeze celulele imune . În sfera terapiei fizice, se evaluează eficiența câmpurilor electromagnetice oscilante (Terapia Tumor Treating Fields – TTF) și în glioamele de grad II-III cu IDH mutant, după ce această metodă a fost aprobată la glioblastom; totuși, datele încă nu sunt suficiente pentru aceste indicații.
•           Studii clinice în desfășurare: Numeroase trialuri clinice la nivel internațional includ pacienți cu oligodendrogliom, vizând optimizarea tratamentului. De exemplu, se studiază secuența ideală a chimio- și radioterapiei (dacă administrarea temozolomidei înaintea radioterapiei ar aduce beneficii față de abordarea standard radioterapie → chimioterapie, sau invers), precum și durata optimă a chimioterapiei adjuvante . Alte studii compară regimul clasic PCV cu temozolomida în anumite subgrupuri de pacienți, pentru a determina dacă unul oferă avantaj net în termeni de supraviețuire sau neurotoxicitate mai redusă. Pentru tumorile recidivate, se testează combinații de noi agenți (de ex. inhibitori ai punctelor de control imun – pembrolizumab, împreună cu chimioterapie) sau re-iradierea tumorii recidivate folosind tehnologii stereotactice focalizate. Comunitatea științifică neuro-oncologică este foarte activă în aceste direcții, iar pacienții cu oligodendrogliom, având în vedere speranța de viață relativ lungă, sunt adesea candidați buni pentru a participa la astfel de studii clinice ce le oferă acces la terapii emergente.

În concluzie, cercetarea actuală în oligodendrogliom se concentrează pe personalizarea tratamentului pe baza profilului genetic al tumorii și pe descoperirea de terapii noi (țintite molecular și imunologice) care să îmbunătățească și mai mult prognosticul. Introducerea inhibitorilor IDH reprezintă un pas major, iar următorii ani vor clarifica modul optim de integrare a acestora și a altor inovații (vaccinuri, CAR-T) în tratamentul standard. Colaborările internaționale (de exemplu consorțiile EORTC, RTOG, NIHR) asigură un volum mare de date și studii, astfel încât pacienții cu oligodendrogliom pot privi cu un optimism moderat către viitor, știind că această boală se află în centrul unor eforturi de cercetare semnificative.