Clasificare

Principalele categorii și subtipuri includ:

•           Tumori seminomatoase: reprezentate de seminom (în testicul) și echivalentele sale din alte organe – disgerminomul ovarian și germinomul cerebral. Aceste tumori sunt formate din celule germinale primitive relativ uniforme. Seminomal testicular tipic apare la adulții tineri și tinde să aibă creștere mai lentă și răspunde bine la tratament.
•           Tumori non-seminomatoase: un grup heterogen de tumori cu celule germinale, care include carcinomul embrionar, tumora de sac vitelin (tumora sinusului endodermal), coriocarcinomul și teratomul. Aceste tipuri apar frecvent mixte între ele sau împreună cu componente de seminom, în tumori germinale mixte. Tumorile non-seminomatoase tind să crească și să se răspândească mai rapid decât seminomoasele. De exemplu, carcinomul embrionar este o componentă agresivă (prezentă în ~40% din cazurile de tumori testiculare, adesea alături de alte tipuri), iar coriocarcinomul pur este foarte rar, dar extrem de agresiv, putând metastaza rapid în plămâni, oase și creier.
•           Teratoamele: tumori formate din celule care au potențialul de a se diferenția în țesuturi mature ce imită cele trei foițe embrionare (ectoderm, mezoderm, endoderm). La microscop, teratoamele pot conține structuri precum păr, țesut osos sau glandular. Teratoamele mature (de exemplu, chistul dermoid ovarian) sunt compuse din țesuturi bine diferențiate, fiind de obicei benigne – un exemplu este teratomul chistic matur, cea mai comună tumoare ovariană cu celule germinale la femeile tinere. Teratoamele imature, în schimb, conțin elemente embrionare nediferențiate și sunt considerate maligne, având potențial invaziv și de metastazare. Teratoamele apar atât ca tumori pure, cât și ca parte a tumorilor mixte. (Notă: la bărbații după pubertate, chiar și teratoamele mature sunt considerate cu potențial malign, de aceea se tratează agresiv.)
•           Alte tipuri rare: Tumora cu celule germinale poliembrională (conține structuri ce imită mai mulți embrioni incipienți) sau gonadoblastomul (tumoră ce apare în gonade disgenezice, adesea asociată cu disgerminonul) – acestea sunt mult mai puțin frecvente.

Această clasificare histologică este importantă deoarece diferitele tipuri de tumori germinale au comportament și sensibilitate la tratament diferite. Totodată, se poate face o clasificare după localizare (gonadală vs. extragonadală) – detaliată în secțiunea de Localizare – deoarece localizarea primară influențează și ea managementul.

Epidemiologie

Tumorile cu celule germinale sunt relativ rare în populația generală, însă au o distribuție particulară pe vârstă și sex. Cancerul testicular germinal (care include seminomul și formele non-seminomatoase) este cea mai frecventă malignitate la bărbații tineri cu vârsta între ~15 și 40 de ani. La acest grup, riscul pe parcursul vieții de a dezvolta cancer testicular este de aproximativ 1 la 250 de bărbați. Incidența globală a tumorilor testiculare germinale a fost estimată la ~74.500 de cazuri noi în anul 2020.

Există variații geografice semnificative: cele mai ridicate rate de incidență (peste 10 cazuri la 100.000 de bărbați) au fost observate în Europa de Nord (de exemplu, Danemarca, Norvegia), în timp ce în Europa de Est sau țări din Asia/Africa incidența este mult mai scăzută (2–3/100.000). În ultimele decenii, s-a constatat o creștere a incidenței cancerului testicular în multe țări (mai ales a seminomului), deși recent acest trend pare să se fi stabilizat. Motivele acestor variații nu sunt pe deplin înțelese, însă se investighează factori de mediu (posibila influență a substanțelor cu efect de perturbatori endocrini) și factori genetici.

De asemenea, bărbații caucazieni prezintă un risc mai mare comparativ cu cei de alte etnii – rasa albă este un factor de risc statistic asociat cu incidență crescută.

În ceea ce privește tumorile ovariene cu celule germinale la femei, acestea sunt maladii mult mai rare. Tumorile maligne germinale reprezintă <5% din totalul cancerelor de ovar la nivel mondial. Ele apar preponderent la adolescente și femei tinere (adesea sub 30 de ani). Cu toate acestea, teratoamele ovariene mature (dermoidele) – care sunt tumori germinale benigne – sunt destul de frecvente la femeile tinere, fiind cea mai comună tumoare ovariană la această categorie de vârstă. Așadar, majoritatea tumorilor ovariene germinale sunt benigne, iar cele maligne (precum disgerminomul, tumora de sac vitelin, carcinomul embrionar ovarian etc.) constituie un procent mic, dar important, deoarece apar la vârste fragede și au prognostic excelent dacă sunt tratate corect.

Tumorile germinale la copii (pediatrice) sunt relativ rare, constituind aproximativ 3–5% din totalul cancerelor copilăriei. Apare însă o diferență între grupele de vârstă: la copiii sub 15 ani, aceste tumori sunt neobișnuite (~1% din cancerele pediatrice la copiii mici), însă la adolescenți (15–19 ani) tumorile cu celule germinale devin mult mai frecvente – reprezentând circa 14% din cancerele diagnosticate în această grupă.

Practic, la adolescenți, tumorile testiculare (băieți) și ovariene germinale (fete) se numără printre cele mai comune tipuri de cancer. Există și un al doilea vârf de incidență în perioada copilăriei timpurii (sub 4 ani), când pot apărea teratoame congenitale sau tumori de sac vitelin la sugari. De exemplu, teratomul sacrococcigian este cea mai comună tumoare solidă la nou-născuți (adesea depistată la naștere sau în viața intrauterină).

Distribuția pe sexe: Din cauza incidenței ridicate a cancerului testicular la bărbați, per ansamblu tumorile germinale maligne sunt mai frecvent diagnosticate la sexul masculin. Totuși, dacă includem teratoamele benigne, multe fetițe și femei tinere pot avea de-a lungul vieții un chist dermoid ovarian (teratom matur). Tumorile maligne la fete (disgerminome, tumori de sac vitelin etc.) apar rar, dar majoritatea se manifestă înainte de 30 de ani.

Diferențe între adulți și copii: La adulți, marea majoritate a tumorilor germinale sunt cele testiculare (bărbați 20–40 ani). La copii mici predomină localizările extragonadale congenitale (de ex. regiunea coccisului) și forme histologice precum tumora de sac vitelin (cea mai comună tumoră malignă testiculară la băieții sub 4 ani).

Adolescenții prezintă un profil asemănător tinerilor adulți. Un alt aspect distinct este că, în timp ce la adulți aproape toate tumorile teratoide testiculare sunt considerate potențial maligne, la copii un teratom matur poate fi clinic benign. Per ansamblu, epidemiologia acestor tumori reflectă aspecte de vârstă și dezvoltare: celulele germinale abera devreme (în viața fetală sau copilărie) duc la tumori congenitale/infantile, pe când celulele germinale la pubertate pot da tumorile specifice adolescenților și adulților tineri.

Simptome

Manifestările clinice ale tumorilor germinale variază foarte mult în funcție de localizare și de eventuala secreție hormonală a tumorii. Unele tumori pot fi asimptomatice mult timp și descoperite întâmplător (de exemplu, un teratom ovarian depistat la o ecografie de rutină). În alte cazuri, primul semn este apariția unei umflături vizibile sau a durerii prin compresia organelor vecine. Iată câteva simptome posibile, grupate după localizare:

•           Testicul: apare de obicei o umflătură sau nodul nedureros într-un testicul, cu creșterea în volum a acestuia. Unii bărbați descriu senzație de greutate sau durere surdă în scrot ori în abdomenul inferior. De asemenea, poate exista o diferență de consistență sau formă a testiculului afectat comparativ cu cel normal. Durerea acută este mai rară (dacă nu intervine, de exemplu, o sângerare în tumoră). Important: orice nodul testicular persistent, chiar dacă nedureros, trebuie evaluat medical.
•           Ovar: multe tumori ovariene germinale, în special dermoidele, pot fi asimptomatice până ating dimensiuni mari. Simptomele includ durere sau disconfort pelvin, senzație de balonare abdominală sau mărirea abdomenului, uneori mese (formațiuni) palpabile în partea inferioară a abdomenului. Pot apărea ciclu menstrual neregulat sau sângerări vaginale anormale în unele cazuri. Durerea bruscă severă poate indica torsiunea unui chist teratomatos ovarian (o urgență ginecologică).
•           Mediastin (torace): tumorile extragonadale din mediastin (în special cele mari, mediastinale anterioare) pot cauza dificultăți de respirație, tuse persistentă, dureri în piept sau senzație de presiune toracică datorită compresiei plămânilor, traheei sau vaselor mari. Uneori, o tumoră mediastinală este depistată la o radiografie pulmonară de rutină. La băieți tineri, o tumoră mediastinală ce secretă hormoni poate provoca semne de pubertate precoce (vezi mai jos).
•           Regiunea abdominală sau pelvină (retroperitoneu): tumorile localizate în abdomen (de ex. retroperitoneale) pot duce la dureri abdominale sau de spate, balonare și chiar obstrucții intestinale sau urinare (constipație, dificultate la urinare) dacă comprimă intestinul sau căile urinare. Un nodul în abdomen sau pelvis poate fi palpabil la examenul clinic, mai ales la copii și persoane slabe.
•           Regiunea sacrococcigiană (bază de coloană): la nou-născuți și sugari, o masă tumorală vizibilă în zona fesieră/coccisului este semnul tipic al teratomului sacrococcigian congenital. Tumora poate atinge dimensiuni mari și este adesea evidentă la naștere. Dacă nu este externă, se poate manifesta ulterior prin umflătură în partea inferioară a spatelui, constipație sau dificultăți la urinare din cauza compresiei locale.
•           Creier (tumori germinale craniene): pot apărea simptome neurologice și endocrine. Tumorile localizate în regiunea pineală sau supraselară (cum sunt germinoamele) cauzează adesea dureri de cap, greață/vărsături dimineața (semn de hipertensiune intracraniană), tulburări de vedere (vedere dublă, pierderea câmpului vizual) sau probleme hormonale precum diabet insipid (sete excesivă și urinare abundentă) și pubertate întârziată sau precoce. La copiii mici, poate apărea înainte de vârsta pubertății dezvoltarea unor caractere sexuale secundare, sugerând o secreție anormală de hormoni de către tumoare.
•           Manifestări endocrine (hormonale): unele tumori cu celule germinale secretă substanțe hormonale active. De exemplu, coriocarcinomul și componentele sincitiotrofoblastice din tumori pot produce gonadotropină corionică umană (β-HCG). La băieți și bărbați, nivelul crescut de HCG poate duce la ginecomastie (mărirea sensibilă a sânilor). La copii, secreția de hormoni gonadici (HCG sau hormoni sexuali) poate declanșa pubertate precoce: fetele pot dezvolta sâni și pilozitate pubiană prematur, iar băieții pot prezenta mărirea testiculelor, pilozitate și schimbarea vocii înainte de vârsta normală. Aceste semne hormonale, deși neobișnuite, pot fi indicii pentru medici să caute o tumoră germinală secretantă de hormoni.

În rezumat, simptomatologia tumorilor germinale este diversă. Orice nodul testicular, masă abdominală neobișnuită, dureri persistente inexplicabile la un tânăr sau semne de pubertate precoce la copil trebuie investigate medical. Diagnosticul precoce, adesea stimulat de recunoașterea simptomelor, îmbunătățește șansele de vindecare.

Cauze și factori de risc

Cauzele majorității tumorilor germinale embrionare nu sunt pe deplin cunoscute. În mod normal, în viața fetală, celulele germinale primordiale migrează către gonade (ovar sau testicul) și se diferențiază în ovule sau spermatozoizi. O ipoteză este că, atunci când aceste celule suferă mutații genetice sau rămân blocate în afara gonadelor în timpul dezvoltării embrionare, ele pot da naștere ulterior unor tumori germinale extragonadale (de exemplu în mediastin sau creier). La nivel molecular, multe tumori germinale testiculare prezintă o caracteristică genetică: o copie suplimentară a brațului scurt al cromozomului 12 (izocromozom 12p) – indiciu al dereglării genomice în aceste celule. Totuși, nici această descoperire și nici alți factori genetici investigați nu explică pe deplin de ce apar aceste cancere.

Se cunosc însă anumiți factori de risc care cresc probabilitatea de apariție a tumorilor cu celule germinale:

•           Criptorhidia (testicul necoborât): Bărbații cu testicule care nu au coborât în scrot la naștere (situație numită undescendență testiculară sau criptorhidie) prezintă un risc semnificativ mai mare de cancer testicular la vârsta adultă. Orhidopexia (intervenția de coborâre și fixare a testiculului în scrot) efectuată la vârste mici poate reduce parțial acest risc, dar nu îl elimină complet.
•           Sindromul Klinefelter (47, XXY): Bărbații născuți cu acest sindrom genetic (un cromozom X suplimentar) prezintă o predispoziție particulară către tumori germinale mediastinale (în piept) non-seminomatoase. Aproximativ 50% din cazurile de tumori germinale primare mediastinale apar la pacienți cu Klinefelter, sugerând o legătură cauzală.
•           Gonade disgeneztice și sindroame de diferențiere sexuală anormală: Anumite tulburări genetice la fete, cum ar fi sindromul Swyer (46,XY cu gonade streak, nefuncționale) și sindromul Turner (45,X0), asociază gonade rudimentare ce pot dezvolta tumori germinale. Gonadoblastomul – o leziune benignă precanceroasă – și disgerminonul malign apar cu incidență crescută la aceste paciente. De aceea, adesea se recomandă gonadectomie profilactică (îndepărtarea gonadelor disgeneztice) la astfel de cazuri pentru a preveni transformarea malignă.
•           Sindromul de disgeneză testiculară: Aceasta este o entitate care reunește factori precum criptorhidia, hipospadias (malformație a uretrei) și infertilitatea sau subfertilitatea la bărbați. Toate acestea au fost corelate cu un risc crescut de tumori germinale testiculare. Se suspectează că expunerea in utero la anumiți factori (ex: perturbatori endocrini) poate sta la baza acestui sindrom și implicit a riscului oncologic crescut.
•           Istoric familial: Deși majoritatea cancerelor testiculare apar sporadic, există o predispoziție familială: dacă un frate al unui pacient are cancer testicular, riscul său relativ crește de peste 6 ori față de populația generală; dacă tatăl sau fiul au boala, riscul crește de ~4–5 ori. Aceste date sugerează existența unor factori genetici moșteniți care predispun la tumori germinale (posibil în combinație cu mediu comun). Cu toate acestea, nu s-au identificat gene unice majore; predispoziția pare poligenică (implicând multiple gene cu efect modest).
•           Rasa și alți factori demografici: După cum s-a menționat, rasa albă (caucaziană) este asociată cu incidență mai mare a cancerului testicular. De asemenea, bărbații din țări nordice au risc mai mare decât cei din Asia sau Africa, ceea ce sugerează posibili factori etiologici socio-economici sau de mediu.
•           Factori de mediu și stil de viață: Ipoteze legate de expuneri în mediul intrauterin sau în copilărie au fost formulate. De exemplu, expunerea gravidelor la estrogeni sintetici (precum dietilstilbestrol, un medicament utilizat în trecut) a fost investigată, dar dovezile sunt neconcludente. Studii mai recente indică posibila implicare a unor pesticide organoclorurate în creșterea riscului de cancer testicular. Până în prezent, niciun factor de mediu nu a fost confirmat ca cauză directă. Nu există legături dovedite între traumatisme locale, vasectomie sau infecții (ex: oreionul cu orhită) și tumorile germinale – acestea nu cauzează cancerul, deși un testicul afectat poate fi investigat și poate duce la descoperirea întâmplătoare a unei tumori preexistente.
•           Istoric personal de tumoare germinală: Cine a avut o tumoră cu celule germinale (de exemplu cancer testicular într-un testicul) are risc crescut de a dezvolta o a doua tumoră germinală în cealaltă gonadă. De aceea, supraviețuitorii de cancer testicular necesită monitorizare atentă a testiculului contralateral pe termen lung.

În concluzie, nu există o cauză unică pentru tumorile germinale. Cel mai adesea, acestea apar sporadic, probabil prin interacțiunea unei susceptibilități genetice cu factori de mediu. Cunoașterea factorilor de risc ne ajută însă la identificarea persoanelor ce ar trebui monitorizate mai atent.

Localizare

Tumorile germinale se pot dezvolta în multiple regiuni ale corpului, însă predomină în anumite site-uri cheie. Localizarea inițială a tumorii (locul din care pornește) are implicații asupra simptomelor, tratamentului și prognosticului. Mai jos sunt principalele localizări, cu precizarea că termenul extragonadal indică orice localizare în afara testiculelor sau ovarelor:

•           Testicule (tumori testiculare): reprezintă cea mai comună localizare a tumorilor germinale maligne. Aproximativ 90–95% din cancerele testiculare sunt tumori cu celule germinale (seminom sau non-seminom). De regulă, sunt unilaterale (afectează un singur testicul). Tumora se dezvoltă în parenchimul testicular, de obicei ca urmare a transformării maligne a unei leziuni precursoare numite neoplazie germinală in situ. Cancerul testicular poate metastaza inițial către ganglionii limfatici retroperitoneali (para-aortici).
•           Ovare (tumori ovariene germinale): sunt cele mai frecvente tumori ovariene la persoanele sub 20 de ani, însă majoritatea sunt benigne (teratoame mature). Tumorile maligne apar tipic la adolescente și adulte tinere și includ disgerminomele, tumori de sac vitelin, teratoame imature, coriocarcinoame primare ovariene etc. Pot fi unilaterale (de obicei afectează un singur ovar) – caz fericit, deoarece ovarul contralateral sănătos poate fi păstrat pentru fertilitate. Aceste tumori pot atinge dimensiuni mari înainte de diagnostic, datorită spațiului abdominal disponibil. Metastazele ganglionare retroperitoneale sau diseminarea peritoneală pot apărea dacă nu sunt tratate prompt.
•           Mediastin: zona mediastinală anterioară (spațiul din piept dintre plămâni, în fața inimii) este cea mai comună localizare extragonadală a tumorilor germinale la adolescenți și adulți tineri, în special la bărbați. Tumorile mediastinale cu celule germinale pot fi seminomoase (asemănătoare seminomului testicular, numite uneori seminom mediastinal) sau, mai frecvent, non-seminomoase (ex: tumori de sac vitelin, teratom, choriocarcinom mediastinal). Acestea din urmă sunt adesea asociate cu sindromul Klinefelter și au un comportament agresiv. Deoarece mediastinul este un spațiu restrâns, o tumoră aici poate comprima traheea, vasele mari (vena cavă superioară) – ducând la sindrom de compresiune mediastinală (dificultăți respiratorii, edem în partea superioară a corpului). Tumorile mediastinale pot fi primare sau, uneori, pot reprezenta metastaze ale unui cancer testicular nediagnosticat (de aceea, se investighează întotdeauna testiculele la un bărbat cu tumoră mediastinală).
•           Regiunea retroperitoneală: acest spațiu din abdomen (în spatele peritoneului, adiacent coloanei vertebrale și rinichilor) este o altă posibilă localizare extragonadală. Tumorile germinale retroperitoneale primare sunt rare; multe cazuri semnalate istoric s-au dovedit a fi metastaze dintr-un cancer testicular ocult (nediagnosticat la timp). Totuși, există și tumori germinale cu punct de plecare real în retroperitoneu (de exemplu, lângă glandele suprarenale sau în pelvis). Simptomatologia lor implică dureri de spate, abdomen sau compresie de organ, similar cu tumorile abdominale menționate anterior.
•           Regiunea sacrococcigiană: este sediul celui mai frecvent teratom congenital. Aproximativ 40–50% din tumorile germinale la copiii cu vârsta sub 4 ani sunt localizate în zona sacrococcigiană. Aceste teratoame sacrococcigiene sunt de obicei diagnosticate la naștere sau în primul an de viață, ca mase voluminoase la baza coloanei vertebrale. Marea majoritate (~75%) sunt benigne (mature) la momentul diagnosticului, dar pot deveni maligne dacă nu sunt extirpate. Tratamentul prompt chirurgical este standard, și prognosticul la sugari este foarte bun.
•           Creier (tumori germinale intracraniene): deși rare, tumorile cu celule germinale pot apărea și în sistemul nervos central. Ele constituie circa 3–5% din tumorile cerebrale la copii, fiind mai frecvente la populațiile din Asia de Est. Localizarea tipică este linia mediană a creierului: în glanda pineală (germinomul pineal) și în regiunea supraselară de la baza creierului (în apropierea glandei hipofize). Distincția histologică folosește alți termeni în acest context: germinomul este echivalentul seminomului/disgerminomului, iar formele non-germinomatose includ tumora de sac vitelin, teratomul și coriocarcinomul intracranian. Aceste tumori pot bloca fluxul lichidului cefalorahidian (cauzând hidrocefalie, deci cefalee și vărsături) și perturbă funcțiile endocrine ale hipotalamusului/hipofizei (ducând la diabet insipid, tulburări de creștere sau pubertate). Tratamentul lor este adesea diferit față de tumorile gonadale (implică de regulă radioterapie cranio-spinală și chimioterapie, vezi secțiunea de Tratament). Prognosticul pentru germinom (seminomul cerebral) este excelent, pe când formele non-germinomatose cerebrale au un prognostic mai rezervat dacă se extind.
•           Alte localizări extragonadale: Foarte rar, au fost raportate tumori germinale în alte zone, cum ar fi în regiunea cervicală (gât) sau în organele profunde (ficat, rinichi) – de obicei ca parte a unor cazuri congenitale avansate sau metastaze atipice. Aceste situații sunt excepționale.

De ce apar tumori germinale în afara gonadelor? – Aceasta este o întrebare frecventă. Explicația acceptată este că, în viața embrionară, unele celule germinale “rătăcesc” din calea lor normală spre gonade și persistă în alte țesuturi. Acolo pot rămâne latente ani de zile, iar la un moment dat proliferează necontrolat, formând o tumoră. Faptul că multe tumori extragonadale apar pe linia mediană a corpului (creier, mediastin, regiunea sacrală) susține această teorie a migrării celulelor germinale embrionare.

Diagnostic

Diagnosticul tumorilor germinale presupune corelarea datelor clinice cu investigații paraclinice (imagistice și de laborator) și confirmarea anatomopatologică. Pașii obișnuiți în evaluare sunt:

•           Consult medical și examinare clinică: Medicul va nota simptomele, durata și severitatea lor, și va efectua un examen fizic atent al zonelor suspecte (examinarea testiculelor, palparea abdomenului, evaluarea ganglionilor limfatici, examen neurologic etc., în funcție de caz). Date despre istoricul medical personal și familial pot oferi indicii (de ex., existența unui testicul necoborât în copilărie).
•           Teste de sânge – markeri tumorali: Tumorile cu celule germinale secretă adesea substanțe ce pot fi măsurate în sânge. Cei mai importanți markeri tumorali specifici sunt alfa-fetoproteina (AFP) și gonadotropina corionică umană beta (β-HCG). Nivelurile crescute ale AFP apar la ~70% din pacienții cu tumori de sac vitelin și la unii cu carcinom embrionar, în timp ce HCG este adesea crescut în coriocarcinom și unele tumori mixte, dar poate fi moderat crescut și în ~10–20% din seminoame. Un alt marker folosit este LDH (lactat dehidrogenaza), o enzimă a cărei nivel reflectă volumul tumoral (poate fi crescută nespecific în tumorile voluminoase). Profilul markerilor poate orienta diagnosticul: de pildă, un testicul mărit cu AFP și HCG normale sugerează un posibil seminom pur, în timp ce creșterea AFP indică prezența unei componente non-seminomatoase. Markerii sunt utili și pentru monitorizarea răspunsului la tratament și depistarea precoce a recidivelor, scăderea lor după terapie indicând eradicarea tumorii.
•           Investigații imagistice: Se aleg în funcție de localizare. Ecografia este adesea prima investigație la suspiciunea de tumoră testiculară – este neiradiantă și poate confirma prezența unei mase solide intratesticulare. Ecografia abdominală sau transvaginală poate vizualiza tumori ovariene. Tomografia computerizată (CT) este folosită pe scară largă pentru a evalua extensia tumorilor germinale – de exemplu, un CT toraco-abdominal detectează metastaze în ganglioni abdominali, plămâni sau ficat. Rezonanța magnetică (MRI) are rol în caracterizarea leziunilor la nivelul pelvisului și în diagnosticul tumorilor cerebrale, oferind imagini detaliate ale creierului și măduvei. Radiografia toracică poate evidenția o masă mediastinală sau metastaze pulmonare. Pentru stadiile avansate, se poate folosi PET-CT (tomografie cu emisie de pozitroni) care detectează focare de celule canceroase active metabolic – PET-ul este în special util în evaluarea seminomului rezidual după chimioterapie, pentru a diferenția între țesut cicatricial inert și boală activă. Scintigrafia osoasă (bone scan) se utilizează doar dacă există suspiciune de metastaze osoase (rar în aceste cancere).
•           Diagnostic histopatologic (biopsie): Certitudinea diagnosticului de tumoră malignă cu celule germinale o oferă examinarea la microscop a țesutului tumoral de către medicul anatomopatolog. În practică, abordarea variază în funcție de localizare: în suspiciunea de cancer testicular, se evită puncția biopsie preoperatorie, preferându-se direct orhiectomia inghinală radicală (extirparea testiculului cu tumora) – aceasta are atât rol diagnostic cât și terapeutic. Țesutul extras este analizat pentru confirmare și subtipare (seminom vs non-seminom și componente). Pentru tumorile ovariene, chirugul ginecolog procedează similar – rezecția tumorii sau a ovarului afectat și examen extemporaneu dacă e posibil. În tumorile mediastinale sau alte site-uri inaccesibile complet chirurgical de la început, se efectuează o biopsie incizională sau cu ac pentru a obține un fragment de țesut. Analiza anatomopatologică include, pe lângă examinarea microscopică obișnuită, și metode speciale ca imunohistochimia (colorări pentru markeri specifici care să distingă tipurile celulare) și analiza citogenetică pentru a detecta eventuale anomalii cromozomiale caracteristice. Aceste teste pot fi utile mai ales la formele extragonadale, pentru a confirma originea germinală și a exclude alte cancere.

După stabilirea diagnosticului, se efectuează stadierea – adică evaluarea extensiei bolii. Aceasta presupune combinarea rezultatelor imagistice și a markerilor tumorali pentru a clasifica cancerul în stadiu I (limitat la organul de origine), II (extins la ganglionii loco-regionali) sau III (metastaze la distanță), cu sub-stadii specifice fiecărei localizări. Stadiul tumoral este un factor major în alegerea tratamentului și în prognostic (vezi secțiunea Prognostic).

Tratament

Tratamentul tumorilor germinale este un succes al oncologiei moderne, întrucât multe dintre aceste tumori pot fi vindecate chiar și în stadii avansate, datorită sensibilității lor la chimioterapie și radioterapie. Schema de tratament optimă depinde de mai mulți factori: localizarea primară, tipul histologic (seminom vs non-seminom), stadiul bolii, vârsta pacientului și dorința de fertilitate (în special la paciente tinere). Strategiile principale de tratament includ:

•           Chirurgia: Reprezintă adesea primul pas terapeutic, mai ales pentru tumorile localizate. Intervenția chirurgicală urmărește îndepărtarea completă a tumorii primare. În cancerul testicular, standardul este orhiectomia inghinală radicală (extirparea testiculului afectat împreună cu cordonul spermatic) – aceasta asigură atât confirmarea diagnosticului, cât și tratarea locală a bolii. În tumorile ovariene germinale maligne, se practică de obicei salpingo-ooforectomie (îndepărtarea ovarului și trompei uterine pe partea afectată); la paciente tinere, se încearcă chirurgie conservatoare care să păstreze uterul și ovarul contralateral, pentru a menține fertilitatea, dacă boala este limitată unilateral. Teratoamele sacrococcigiene la sugari necesită excizie chirurgicală completă (inclusiv rezecția coccisului) pentru a preveni recidiva. După chimioterapie, unele leziuni reziduale (de exemplu, mase ganglionare retroperitoneale după tratamentul cancerului testicular non-seminomatos) pot necesita chirurgie de excizie a maselor reziduale, mai ales dacă acestea conțin teratom sau țesut malign activ. Chirurgia este crucială și în tratamentul tumorilor cerebrale – se încearcă rezecția maximă a tumorei, însă în cazul germinoamelor radiosensibile se poate opta pentru biopsie urmată de radio-chimioterapie.
•           Chimioterapia: Tumorile germinale maligne sunt în majoritate foarte sensibile la chimioterapie. Regimurile pe bază de derivați de platină (cisplatină) au revoluționat tratamentul acestor cancere. Un protocol clasic este schema BEP (Bleomicină, Etoposid, Cisplatină), administrată de obicei 3–4 cicluri, care a dus la rate de vindecare de peste 80–90% în cancerul testicular metastazat. Seminomele răspund de asemenea excelent la chimioterapie (o variantă frecventă: 3 cicluri de PEB, alternativ la radioterapie). În cazul tumorilor ovariene germinale maligne, același tip de chimioterapie combinată (BEP) este standard și realizează vindecarea în majoritatea cazurilor, permițând adesea conservarea fertilității. Pentru copii, dozele se ajustează la suprafața corporală, iar uneori se folosesc scheme ușor modificate (de exemplu, în unele protocoale pediatrice se evită bleomicina pentru a reduce toxicitatea pulmonară). Chimioterapia poate fi administrată adjuvant (după operație, pentru a distruge eventualele celule rămase și a preveni recidiva) sau neoadjuvant (înainte de operație, pentru a micșora tumorile voluminoase și a facilita rezecția). Multe tumori extragonadale avansate (mediastinale, retroperitoneale) necesită chimioterapie ca tratament principal, chirugia având un rol secundar. Un avantaj al chimioterapiei este capacitatea de a eradica metastazele microscopice invizibile imagistic. Regimurile actuale au o eficacitate dovedită: de exemplu, tumorile de sac vitelin metastatice la copii și adolescenți sunt adesea vindecate cu chimioterapie combinată.
•           Radioterapia: Radioterapia (RTX) folosește raze X de energie înaltă pentru a distruge celulele canceroase. Tumorile germinale seminomatoase sunt deosebit de radiosensibile. În trecut, seminomele testiculare în stadiul I și II erau tratate prin orhiectomie urmată de radioterapie pe zonele ganglionare retroperitoneale, obținându-se rate de vindecare excelente. În prezent, datorită succesului chimioterapiei și pentru a evita efectele adverse pe termen lung, radioterapia se folosește mai restrâns la seminome – de exemplu, în anumite cazuri de seminon în stadiu IIA (ganglioni mici pozitivi) sau la pacienți care nu pot face chimioterapie. Disgerminomul ovarian (echivalentul seminomului) și germinomul cerebral sunt, de asemenea, foarte sensibile la radioterapie, care face parte din tratamentul lor standard. De pildă, în tumorile cerebrale de tip germinom, radioterapia craniospinală (sau focală pe encefal în funcție de extindere) combinată cu chimioterapie produce supraviețuiri pe termen lung de ~90%. În schimb, formele non-seminomatoase nu sunt la fel de sensibile la RTX, exceptând poate metastazele osoase sau cerebrale care uneori se iradiază paliativ. Per ansamblu, radioterapia este un instrument valoros mai ales pentru tumorile localizate seminomatoase/germinomatose, completând arsenalul terapeutic al acestor cancere.
•           Terapie sistemică avansată: În cazurile de boală foarte avansată sau cu răspuns suboptimal la chimioterapia standard, se pot folosi strategii precum chimioterapia în doze mari cu suport de celule stem (transplant autolog de celule stem). Acest procedeu implică administrarea unor doze foarte mari de chimioterapie (pentru a depăși rezistența tumorală), urmată de reinfuzarea celulelor stem hematopoietice proprii ale pacientului pentru a reface măduva afectată de dozele toxice. Această abordare este utilizată ca terapie de salvare în cancerele testiculare metastatice refractare și a dus la unele vindecări chiar și după epuizarea altor linii de tratament.
•           Tratamente țintite și imunoterapie (în studii clinice): Deși terapiile țintite (precum inhibitorii de kinaze) nu au un rol de rutină în tumorile germinale, se fac cercetări în acest sens – de exemplu, seminomele exprimă frecvent receptorul c-KIT, dar inhibitorul imatinib nu s-a dovedit eficient clinic în mod consistent. În schimb, imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control (checkpoint inhibitors, ex. pembrolizumab, nivolumab) este testată în trialuri pentru pacienții cu tumori germinale refractare la chimioterapie. Rezultatele de până acum arată răspunsuri izolate la un subset de pacienți, sugerând că imunoterapia ar putea deveni o opțiune de salvare în viitor. (Mai multe detalii în secțiunea Cercetări recente.)

Diferențe între adulți și copii în tratament: Copiii tolerează uneori diferit tratamentele, iar echipele medicale ajustează schemele terapeutice pentru a reduce efectele pe termen lung. De exemplu, la copiii cu tumori germinale metastatice, s-a studiat reducerea dozei de bleomicină pentru a evita fibroza pulmonară, fără să scadă rata de vindecare. De asemenea, la copiii cu tumori cerebrale germinale, se încearcă limitarea dozelor și a zonelor de radioterapie (sau amânarea RTX la vârste foarte fragede), folosind mai mult chimioterapia, pentru a preveni deficitul neuro-cognitiv de mai târziu. Un alt aspect este păstrarea fertilității: la fetițe și adolescente, medicii optează frecvent pentru chirurgie conservatoare, iar la băieți și bărbați tineri se recomandă crioprezervarea spermei înainte de chimioterapie, dacă este posibil, deoarece tratamentul poate afecta temporar sau definitiv spermatogeneza. În general, însă, atât copiii cât și adulții răspund foarte bine la tratamentele standard, diferența constând în monitorizarea efectelor pe termen lung și adaptarea dozelor.

Prognostic

Prognosticul tumorilor germinale embrionare este în general foarte bun, mai bun decât al multor alte tipuri de cancer, grație sensibilității ridicate la tratament. Desigur, prognosticul variază în funcție de subtipul tumorii, extensie și alți factori, dar statisticile sunt încurajatoare.

Pentru cancerul testicular (care constituie prototipul tumorilor germinale), rata globală de supraviețuire la 5 ani depășește 95% în multe țări dezvoltate. Chiar și în stadii metastatice, peste 70–80% dintre pacienți pot fi vindecați cu terapia adecvată. Tumorile maligne ovariene cu celule germinale (disgerminome, tumori de sac vitelin etc.) au și ele un prognostic excelent: supraviețuiri de ~90% sau mai mult în stadii incipiente, și peste 75–80% în stadii avansate, datorită chimioterapiei eficiente și faptului că aceste tumori apar la paciente tinere cu capacitate de recuperare bună. La copii, tumorile extracraniene cu celule germinale au o rată de vindecare cuprinsă între ~82% și 90%, conform seriilor pediatrice recente. Chiar și tumorile germinale intracraniene pot fi vindecate în proporție de 70–90% (pentru germinoame) cu tratament combinat.

Desigur, factorii care influențează prognosticul includ:

•           Stadiul bolii la diagnostic: Tumorile localizate (stadiul I) au aproape de 100% șanse de vindecare. Odată ce boala s-a extins la ganglioni sau organe la distanță (stadiile II-III), tratamentul devine mai complex, iar prognosticul depinde de volumul și sediul metastazelor. De exemplu, în cancerul testicular, metastazele extensive viscerale (ficat, oase) sau valori foarte ridicate ale markerilor plasează pacientul în grup de risc “nefavorabil” cu supraviețuire ~<50–60%, comparativ cu >90% la risc “favorabil”.
•           Tipul histologic al tumorii: Seminomele pure tind să aibă un curs mai lent și răspund excepțional de bine la terapie – prognosticul lor este ușor mai bun decât al non-seminomatoaselor comparabile ca stadiu. Dintre tumorile non-seminomatoase, carcinomul embrionar extensiv și coriocarcinomul pur indică adesea un comportament mai agresiv (coriocarcinomul pur la adult fiind foarte rar dar asociat cu prognostic rezervat). Tumorile de sac vitelin la copii au prognostic foarte bun (răspund excelent la chimioterapie), pe când la adulți prezența unei componente pure de sac vitelin este mai îngrijorătoare. Teratoamele mature, deși benigne în esență, pot recidiva local dacă nu sunt excizate complet și, rar, pot suferi transformare malignă în alt tip de cancer (așa-numita transformare somatică malignă).
•           Localizarea primară: Este un factor important. Tumorile gonadale (testiculare/ovariene) au cel mai bun prognostic, datorită accesibilității la tratament și a tendinței de răspuns excelent la chimioterapie. Tumorile extragonadale mediastinale non-seminomatoase au prognostic semnificativ mai rezervat – rata de supraviețuire pe termen lung este mult mai mică (unele studii indică ~45% supraviețuire la 5 ani chiar și cu tratament intensiv), deoarece acestea răspund mai slab la chimioterapie și nu pot fi complet rezecate chirurgical în multe cazuri. Tumorile germinale intracraniene non-germinomatose (ex: teratom malign al creierului) de asemenea au prognostic mai slab decât germinomul pur.
•           Răspunsul la tratament: Este unul din cei mai importanți factori prognostici. Reducerea rapidă a markerilor tumorali după primele cicluri de chimioterapie semnalează adesea o evoluție favorabilă. În schimb, dacă tumora nu răspunde (markerii stagnează sau masa tumorală nu se micșorează), prognosticul devine mai rezervat și pot fi necesare terapii de salvare.
•           Alți factori: Vârsta pacientului și starea generală – extremele de vârstă (sugarii foarte mici sau vârstnicii peste 50 de ani) pot avea toleranță mai redusă la tratament, influențând rezultatele. Prezența unor comorbidități (ex: pacient cu sindrom Klinefelter are frecvent și boli cardiovasculare sau endocrine asociate) poate complica tratamentul. De asemenea, posibilitatea efectuării unei rezecții chirurgicale complete a tumorii (când e indicat) influențează șansa de vindecare.

Un concept important este că majoritatea recidivelor (reapariția cancerului) apar în primii 2–3 ani de la tratament. Prin urmare, urmărirea (follow-up-ul) este intensă în acest interval, constând în controale clinice, dozări periodice de markeri tumorali și investigații imagistice (ecografii, radiografii, CT) conform protocoalelor. Dacă o recidivă este depistată devreme, există șanse bune de remisiune cu tratamente de salvare (chimioterapie de linia a doua, chirurgie pentru mase reziduale, transplant de celule stem etc.). Pacienții vindecați pe termen lung necesită controale anuale deoarece, rar, pot surveni tumori metacrone (de exemplu, un al doilea cancer testicular în celălalt testicul după mulți ani).

Pe lângă controlul oncologic, supraviețuitorii se confruntă uneori cu efecte pe termen lung ale tratamentului: neuropatie periferică de la chimioterapie, afectare renală ușoară, risc de infertilitate, tulburări endocrine sau, în cazuri rare, risc de secundar de leucemie indusă de chimioterapie. De aceea, ei sunt monitorizați atent și sfătuiți privind stilul de viață (renunțarea la fumat, îngrijirea factorilor cardio-vasculari etc.).

Cercetări recente

În domeniul tumorilor germinale, cercetarea științifică se concentrează pe îmbunătățirea diagnosticului precoce, reducerea toxicității tratamentelor și găsirea de soluții pentru cazurile refractare la terapia convențională. Câteva direcții notabile de cercetare și inovație sunt:

• Biomarkeri noi pentru diagnostic și monitorizare: O descoperire promițătoare este micro-ARN-ul 371a-3p (miR-371) – un fragment de ARN detectabil în sânge, care s-a dovedit mult mai sensibil și specific decât markerii clasici (AFP, HCG) în identificarea tumorilor germinale active ncbi.nlm.nih.gov. Studiile arată că testul seric miR-371 se pozitivează în majoritatea cancerelor testiculare maligne și scade rapid după tratament, putând astfel servi la depistarea precoce a recidivelor și evitând unele investigații invazive pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Important, acest marker nu este produs de teratoame mature, deci ar semnala doar țesutul malign activ. În prezent (2025), testul miR-371 este încă în faza de studii clinice și nu a intrat în practica uzuală, dar are potențialul de a deveni un “game-changer” în managementul tumorilor cu celule germinale, suplimentând sau chiar înlocuind markerii tradiționali în viitor.
• Imunoterapia în tumorile germinale refractare: În ultimii ani, s-au testat inhibitori ai punctelor de control imun (precum Pembrolizumab – anti-PD-1, și Ipilimumab – anti-CTLA-4) la pacienți cu cancer testicular metastatic care nu a răspuns la chimioterapiile standard. Rezultatele timpurii sunt mixte: deși răspunsurile clinice durabile sunt rare, au existat cazuri individuale de remisie tumorală impresionantă sub imunoterapie frontiersin.org. De exemplu, rapoarte de caz au arătat scăderea markerilor tumorali și micșorarea metastazelor la pacienți tratați cu Pembrolizumab după epuizarea altor opțiuni pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Cu toate acestea, un studiu de faza II (Keynote-O37) nu a atins obiectivul de eficacitate, sugerând că imunoterapia singură are un efect limitat în aceste cancere foarte chemoresponsabile. Cercetările continuă însă, încercându-se combinarea imunoterapiei cu chimioterapia sau administrarea ei la pacienți selecționați (de exemplu, cei cu încărcătură tumorală mică sau cu expresie a unor markeri imunogenici). De asemenea, se investighează și abordări ca terapia CAR-T (limfocite T modificate să recunoască antigene de pe celulele tumorale germinale) frontiersin.org, însă acestea sunt în stadii incipiente.
• Optimizarea chimioterapiei – studii clinice: Având în vedere succesul actual al schemelor chimioterapice, studiile actuale caută să mențină rata de vindecare ridicată reducând în același timp toxicitatea. Un exemplu este reducerea dozei cumulate de Bleomicină (medicament ce poate afecta plămânii) în tratamentul standard BEP la tineri – un studiu recent a arătat că reducerea bleomicinei nu a compromis supraviețuirea (5-ani OS ~98%) la adolescente cu tumori ovariene germinale, dar a scăzut incidența efectelor adverse pulmonare mdpi.com. Alte studii explorează omisiunea completă a bleomicinei la unii pacienți cu prognostic bun sau înlocuirea ei cu alt medicament mai puțin toxic. De asemenea, se testează regimuri mai scurte sau cu mai puține cicluri pentru formele cu risc foarte scăzut (de exemplu, administrarea a doar 1–2 cicluri de chimio adjuvantă în seminome stadiul I cu factori de risc, pentru a reduce riscul de recidivă fără supratratament). Pe de altă parte, pentru grupul mic de pacienți cu prognostic defavorabil (unde vindecarea inițială e sub 50%), se investighează adăugarea de medicamente noi la regimurile de primă linie.
• Terapie țintită și genetică moleculară: Deși nu există încă “pilule minune” moleculare pentru aceste tumori, cercetătorii studiază căile moleculare implicate în oncogeneza celulelor germinale – de exemplu, semnalizarea prin KIT, AKT, mTOR etc. Ținta KIT (prezentă în >25% din seminome) nu a dat rezultate practice cu inhibitorii existenți, însă se caută eventuale vulnerabilități unice ale tumorilor germinale. Un alt domeniu este analizarea profilului genomic al tumorilor metastatice de pacienți care nu au răspuns la tratament, pentru a găsi mutații care ar putea fi țintite cu medicamente (și s-au identificat rar mutații acționabile, precum cele din calea PD-1 la unii pacienți care au răspuns la imunoterapie).
• Tehnici imagistice și de detecție îmbunătățite: Se lucrează la perfecționarea folosirii PET-CT, mai ales la seminom. Ghidurile actuale deja recomandă PET-CT pentru masele reziduale post-chimioterapie de seminom >3 cm, însă studii încearcă să extindă utilizarea PET la evaluarea răspunsului precoce la chimio. Totodată, se dezvoltă traceri PET noi care să diferențieze teratomul de cicatrice, ceea ce ar putea scuti anumiți pacienți de chirurgie inutilă. În sfera tumorilor cerebrale germinale, se perfecționează tehnici de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM avansate, spectroscopie) care pot prezice compoziția tumorală înainte de operație.
• Cercetări în biologia tumorală și prevenție: La nivel fundamental, se studiază originea celulelor germinale neoplazice – s-au creat modele de celule stem pluripotente pentru a analiza transformarea lor malignă. Aceste studii ar putea duce în viitor la noi ținte terapeutice. În ceea ce privește prevenția, se investighează influența factorilor endocrini și de mediu asupra dezvoltării testiculare la făt (pentru a explica de ce a crescut incidența cancerului testicular). Deși concluziile nu sunt definitive, asemenea cercetări pot informa politici de sănătate publică (de ex., evitarea anumitor chimicale în sarcină) dacă o legătură clară va fi demonstrată.

Concluzie: Domeniul tumorilor germinale embrionare este unul dinamic, unde rata de supraviețuire este deja foarte ridicată, dar eforturile continuă pentru a face tratamentele mai blânde și a salva pacienții refractari. Progrese precum testul miR-371 ar putea îmbunătăți mult modul de monitorizare a bolii pmc.ncbi.nlm.nih.gov, iar imunoterapia combinată ar putea oferi o șansă în plus celor câțiva care nu răspund la schema clasică. Pacienții pot avea încredere că, pe lângă tratamentele consacrate, există o comunitate științifică dedicată care caută constant soluții noi împotriva acestor tumori.