Simptome

Semnele și simptomele gliomului depind atât de natura agresivă a tumorii, cât și de localizarea sa exactă. Simptomele generale includ adesea cefalee de intensitate crescută (în special dimineața sau la efort, însoțită uneori de greaţă/vărsături din cauza creșterii presiunii intracraniene) brighamandwomens.org și convulsii noi, fără istoric de epilepsie brighamandwomens.org.

În plus, tumorile cerebrale comprimă țesuturile adiacente, provocând deficit neurologic specific. În funcție de lobul cerebral în care se găsește tumora, pot apărea următoarele manifestări:

• Lobul frontal: modificări de personalitate și comportament (irascibilitate, inhibiție scăzută) sau lentificare; dificultăți de concentrare și planificare; slabiciune pe o parte a corpului; tulburări de vorbire (dacă sunt afectate ariile motorii ale vorbirii) org.
• Lobul parietal: amorțeală sau parestezii pe o parte a corpului; dificultăți în percepția spațială (calcularea distanțelor) și în coordonare (culoarea mână-ochi); tulburări de limbaj sau de orientare spațială (ex. negare sinistră); scăderea coordonării mână-ochi org.
• Lobul temporal: tulburări de memorie recentă și de recunoaștere a fețelor; senzații olfactive neobișnuite sau halucinații auditive; convulsii parțiale (zgomote sau mișcări involuntare); slăbiciune pe o parte a corpului ori tulburări de limbaj/scriere (Ariile temporale stângi și dreapta) org.
• Lobul occipital: tulburări vizuale (pierdere parțială a câmpului vizual, vedere dublă, dificultăți de recunoaștere a obiectelor sau culorilor) org.
• Cerebel: dificultăți de echilibru și coordonare (ataxie), tulburări fine de mers, tremor, căderi frecvente; cefalee, amețeli, senzație de vomă din cauza presiunii pe trunchiul cerebral org.
• Trunchiul cerebral: tulburări ale nervilor cranieni (faciomotor, IX, X etc.), manifestate prin dizartrie, dificultăți la înghițire, vedere dublă, pierderea mișcărilor faciale; tulburări ale funcțiilor vitale (respirație neregulată, puls anormal) dacă este afectat trunchiul cerebral org.

Astfel, prezența unor simptome neurologice localizate (ex. slăbiciune unilaterala, convulsii focalizate, tulburări senzitive) ori a semnelor de presiune intracraniană ridicată (cefalee severă, vărsături) poate sugera un gliom. Diagnosticul se confirmă prin investigații de neuroimagistică și biopsie.

Cauze și factori de risc

Cauza exactă a apariției gliomului este necunoscută în cele mai multe cazuri. Cu toate acestea, au fost identificați câțiva factori de risc recunoscuți medical:

• Radiații ionizante: expunerea la doze mari de radiații la nivelul craniului (de exemplu tratamentul cu radioterapie pentru alte cancere ale capului-cervix) crește riscul de a dezvolta un gliom chiar și după 20–30 de ani gov. De asemenea, accidente nucleare sau doze mari de radiații diagnostice pot fi implicate.
• Sindroame ereditare rare: câteva sindroame genetice înrudit cres de risc pentru gliom, inclusiv sindromul Li-Fraumeni (mutații ale genei TP53), neurofibromatoza tip 1 și 2 (greci NF1, NF2), sindromul Turcot (asociat cu gene MMR sau APC) ncbi.nlm.nih.gov, sindrom Lynch, sindromul melanom-astrocitom etc. Acestea sunt însă foarte rare. Testarea genetică poate identifica astfel de predispoziții moleculare.
• Expuneri profesionale: unele studii au sugerat că expunerea prelungită la substanțe chimice (pesticide, solvenți, cloruri de vinil etc.) ar putea crește riscul de gliom org, deși dovezile nu sunt definitive.
• Vârstă și sex: gliomul este mai frecvent la adulți de vârstă mijlocie și înaintată (majoritatea glioblastoamelor apar după 45 ani), și puțin mai frecvent la bărbați org.

Legături epidemiologice celebre (dar neconfirmate): în prezent utilizarea telefoanelor mobile nu a demonstrat un risc clar de gliom, studiile fiind contradictorii medlineplus.gov. De asemenea, nu s-a dovedit nicio legătură certă cu expunerea la liniile electrice sau traumatismele craniene. În concluzie, majoritatea gliomilor apar sporadic, fără un factor cauzal clar; diagnosticul precoce nu se bazează pe screening ci pe recunoaşterea simptomelor sugestive.

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/cb/Glioblastoma_-_MR_coronal_with_contrast.jpg

Diagnostic

Diagnosticul de gliom începe de obicei cu un examen neurologic (evaluarea funcțiilor creierului – vedere, auz, forță musculară, reflexe, coordonare). Imaginile radiologice sunt esențiale: RMN-ul cerebral cu substanță de contrast este investigația de primă intenție pentru identificarea și caracterizarea tumorii mayoclinic.org.

De obicei, gliomul apare pe RMN ca o leziune heterogenă, hipointensă pe T1 și hipersignal pe T2/FLAIR, cu captare variabilă a contrastului după gadoliniu (în funcție de grad, de exemplu glioblastomul prezintă zone de captare pronunțată și necroză centrală).

Uneori se efectuează și CT cerebral (utile mai ales pentru detectarea calcificărilor frecvente la oligodendrogliom) sau PET cerebral. În exemplul următor, glioblastomul se vede clar ca o masă inegală cu intensificare marcată la gadoliniu (imagine coronală RMN) commons.wikimedia.org:

Imagine RMN coronară a unui glioblastom (astrocitom grad IV), evidențiind o leziune heterogenă care captează intens contrastul commons.wikimedia.org.

Figura de mai sus ilustrează caracteristică unui glioblastom („turingul” cu zone înnegrite de necroză și captare accentuată de gadoliniu). În alt exemplu, un oligodendrogliom frontal stâng (grad II) prezintă calcificări pe CT și intensitate mare pe T2 la RMN, cu captare slabă de contrast commons.wikimedia.org:

Serie CT și RMN a unei oligodendrogliom frontal (grad II) la un pacient de 38 de ani: se observă un nodul hipodens cu calcificări „în panglică” pe CT (A/B) și o tumoră T2-hipersignal fără captare semnificativă de contrast pe RMN (C/D) commons.wikimedia.org.

Confirmarea histopatologică se realizează prin recoltarea de țesut tumoral, fie prin rezecție chirurgicală, fie prin biopsie stereotactică ghidată imagistic (înainte de intervenție sau când rezecția nu este posibilă) mayoclinic.org.

Examenul microscopic evaluează tipul celular (ex. astrocitar, oligodendroglial), gradul de malignitate (măsurat prin număr de mitoze, necroză, atipii etc.) și prezența unor acumulări moleculare. Din 2016 și mai mult din 2021, diagnosticul OMS cere și analiza moleculară: se testează mutant IDH1/2 (prezența conferă prognostic mai bun) și codelinii 1p/19q (prezente doar la oligodendrogliomul adevărat) pmc.ncbi.nlm.nih.gov , cancerresearchuk.org.

Astfel, un gliom cu mutație IDH și codelinii 1p/19q co-selectate este clasificat ca oligodendrogliom, pe când tumorile IDH-mutant fără 1p/19q codelinii sunt astrocitoame difuze. Astrofibrilele și proteinele GFAP confirmă natura glială, iar antigene suplimentare (p53, ATRX, TERT, MGMT etc.) pot fi analizate pentru informații suplimentare (de exemplu metilarea promoterului MGMT indică o probabilitate mai mare de răspuns la temozolomidă). În total, diagnosticul final include atât tipul histologic, cât și gradul OMS (I–IV) conform noii clasificări.

Tratament

Abordarea terapeutică a gliomului este multidisciplinară. În general, tratamentul începe cu chiru­gia maximală safia a tumorii, atunci când acest lucru este fezabil fără deficit neurologic sever pubmed.ncbi.nlm.nih.gov , mayoclinic.org. Scopul este de a obține cea mai mare rezecție chirurgicală posibilă („debulking”), deoarece volumul tumoral rezidual corelează cu supraviețuirea. În cazurile în care tumora este situată în zone adânci sau funcționale critice, se poate face doar biopsie sau rezecție parțială.

După intervenția chirurgicală, se administrează de regulă radioterapie adjuvantă cu fascicul extern (~60 Gy total, fracționat în 30 ședințe) pentru tumorile maligne (OMS grad III–IV). Un studiu clasic (Stupp et al., 2005) a arătat că standardul de aur al tratamentului glioblastomului constă în radioterapie + chimio concomitentă și apoi adjuvantă cu temozolomidă pubmed.ncbi.nlm.nih.gov , pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.

Adăugarea temozolomidei la radioterapie a crescut supraviețuirea mediană de la 12.1 luni (doar RT) la 14.6 luni pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Prin urmare, protocolul curent pentru glioblastomul nou diagnosticat este rezecție maximă + radioterapie + temozolomidă concomitentă și apoi întreținere.

În tumorile grad mai mic, chimioterapia poate fi amânată până la recidivă sau progresie, dar poate fi administrată și precoce (de ex. temozolomidă pentru astrocitom grad II, PCV – procarbazină, lomustină, vincristină pentru oligodendrogliom). Oligodendrogliomul IDH-mutant beneficiază adesea de chimioterapie extinsă (protocol PCV dovedit eficace) și uneori de radioterapie suplimentară, dat fiind prognosticul mai bun.

Pe lângă radioterapie și chimioterapie, se folosesc și alte terapii: dexametazona pentru reducerea edemului cerebral (scade astfel cefaleea), tratament anticonvulsivant pentru prevenirea crizelor și reabilitare neurologică interdisciplinară.

De asemenea, un dispozitiv inovator numit Tumor Treating Fields (Optune), care aplică câmpuri electrice de frecvență joasă la scalp, a fost aprobat ca terapie adjuvantă. Câmpurile electrice interferează cu diviziunea celulară tumorală; în studii clinice, adăugarea TTFields la protocolul standard a extins supraviețuirea mediană la glioblastom mayoclinic.org.

Opțiunile de tratament țintit sau biologic sunt limitate în prezent: inhibitorii EGFR (ex. erlotinib) nu au demonstrat supraviețuire îmbunătățită în glioblastom; bevacizumab (anticorp anti-VEGF) reduce edemul și poate îmbunătăți calitatea vieții în recidivă, dar nu crește supraviețuirea globală.

Terapia cu inhibitori de IDH (de exemplu ivosidenib/vorasidenib) este în studiu pentru gliomurile IDH-mutante și a început să arate beneficii în tumorile de grad scăzut mskcc.org. În caz de recurență tumorală după tratamentul inițial, se pot considera reintervenție chirurgicală, radioterapie stereotactică (raze gamma sau LINAC) pentru leziuni mici, chimioterapie de salvare sau participare în studii clinice cu terapii noi (de ex. terapii antivirale oncolitice, vaccinuri terapeutice, terapii cu celule CAR-T). În orice caz, planul de tratament se personalizează în funcție de vârstă, starea clinică, localizarea tumorii și profilul molecular al acesteia.

Prognostic și supraviețuire

Prognosticul variază foarte mult în funcție de tipul și gradul tumorii, precum și de markerii moleculari și factorii pacientului. În general, glioblastomul (astrocitom OMS grad IV, IDH-wildtype) are cel mai rău prognostic, cu medie de supraviețuire de aproximativ 12–16 luni, chiar și după terapia curentă multimodală pmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Într-un studiu multicentric global s-a găsit că rata netă de supraviețuire la 5 ani este de doar ~5% în glioblastom cancerresearchuk.org. Pe de altă parte, gliomele de grad scăzut și tumorile cu mutație IDH au prognostic semnificativ mai bun: astrocitoamele difuze (grad 2) au aproximativ 45% supraviețuire la 5 ani cancerresearchuk.org, iar astrocitoamele anaplazice (grad 3) ~20% cancerresearchuk.org.

Oligodendrogliomul IDH-mutant (toate gradele combinate) are cea mai bună supraviețuire (5-ani ~55% conform studiilor internaționale) cancerresearchuk.org. Este important de menționat că markerii genetici precum IDH-mutant și codelinii 1p/19q co-seleționate conferă un prognostic semnificativ mai bun; pacienții tineri și cu stare generală bună prezintă, de asemenea, șanse de supraviețuire mai mari cancerresearchuk.org , pmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Tabelul de mai jos sintetizează estimările frecvent citate de supraviețuire la 5 ani, pentru principalele categorii de gliom malignant:

Supraviețuirea mediană (timp în care jumătate dintre pacienți sunt în viață) este de obicei mult mai scurtă decât estimările de 5 ani: pentru glioblastom este în jur de 1–1.5 ani pmc.ncbi.nlm.nih.gov.

În contrast, unele cazuri de astrocitom de grad scăzut sau oligodendrogliom pot evolua lent, pacienții supraviețuind peste 5-10 ani, mai ales dacă tumorile sunt IDH-mutant și rezecabile. Din păcate, prognosticul rămâne grav pentru tumorile de grad înalt, iar recurența locală este obişnuită, necesitând gestionare paliativă şi suport multidisciplinar.

Cercetări recente și terapii emergente

În ultimii ani au apărut câteva direcții noi promițătoare de tratament al gliomului, care sunt încă evaluate în studii clinice:

• Terapie țintită molecular: Inhibitorii mutației IDH (de exemplu vorasidenib) au dat rezultate notabile în gliomurile difuze IDH-mutante. Un studiu de fază 3 a arătat că vorasidenib aproape a dublat timpul până la progresie la pacienții cu gliom diffus grad II IDH-mutant, comparativ cu placebo org. Aceasta a condus la aprobarea FDA a primului medicament țintit specific pentru gliomurile IDH-mutante cu rată mică de proliferare. Alte mutații, cum ar fi BRAF V600E (prezente în unele gliomuri rare), pot fi vizate de inhibitorii de BRAF/MEK în cazuri selectate.
• Imunoterapie: Deși glioblastomul se dovedește rezistent la terapiile imune standard, se explorează intensiv strategii noi. Inhibitorii punctelor de control (anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4) precum nivolumab și pembrolizumab nu au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea în monoterapie, dar se testează în combinație cu alte tratamente sau într-un context neoadjuvant ncbi.nlm.nih.gov. Vaccinuri tumorale personalizate (ex. pe peptide de gliom sau dendritic cells) și virusuri oncolitice (ex. virus recombinant polio [PVSRIPO] sau virusuri herpetice modificate) sunt în studiile clinice timpurii. De exemplu, imunoterapia cu virus poliovaccin (PVSRIPO) a arătat rezultate promițătoare la un subgrup mic de pacienți cu glioblastom recurent. Terapia cu celule CAR-T direcționate împotriva antigenilor gliomali (IL13Rα2, EGFRvIII etc.) este de asemenea investigată în studii de fază I/II, cu câteva răspunsuri parțiale descrise. În ansamblu, imunoterapia rămâne experimentală pentru gliom, dar reprezintă un domeniu de cercetare activ pmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Tehnologii avansate: Pe lângă câmpurile electrice (TTFields) deja menționate, cercetătorii studiază metode de îmbunătățire a penetrării gliei de medicamente (ex. deschiderea barierei hematoencefalice cu ultrasunete focalizate) și abordări nanomedicinale. De asemenea, se investighează terapii combinate personalizate, care asociază radiație, chimioterapie și noi agenți biologici.
• Studii clinice recente: De exemplu, un studiu combinând radioterapie, temozolomidă și vaccin EGFRvIII (Rindopepimut) a avut rezultate modeste, iar un studiu de fază III cu vaccin pulsat cu antigene multiple este în curs. Un alt domeniu emergent este utilizarea proteinelor de fuziune sau a oligonucleotidelor antisens (ex. pentru a bloca expresia genelor relevante în gliom).

În concluzie, tratamentul gliomului evoluează prin integrarea noilor cunoștințe genetice și tehnologice. În ciuda acestor progrese, niciun tratament emergent nu a revoluționat încă prognosticul general al glioblastomului; însă pentru anumite subgrupe moleculare (ex. gliom IDH-mutant, oligodendrogliom) noile terapii țintite și combinații promițătoare sporesc speranța de îmbunătățire a supraviețuirii.

Cercetarea continuă să se concentreze pe terapii personalizate și imunologice, cu scopul de a găsi tratamente mai eficiente și mai puțin toxice.